Werkzaamheid en veiligheid van vroege gecombineerde therapie met PCSK9-remmers en statines bij acute ischemische beroerte (CAPTAIN)

Acute ischemische beroerte (AIS) is een cerebrovasculaire ziekte met een hoge incidentie, herhaling en invaliditeitspercentages, die een ernstige bedreiging vormt voor de menselijke gezondheid. Symptomatische intracraniale atherosclerotische stenose (ICAS) is wereldwijd een van de meest voorkomende oorzaken van ischemische beroerte. In Aziatische populaties is ICAS het overheersende subtype, verantwoordelijk voor ongeveer 50% van alle ischemische beroertes. Ondanks agressieve en gestandaardiseerde medische therapie worden patiënten met ICAS nog steeds geconfronteerd met een hoog recidiefpercentage van een beroerte en de incidentie van vroege neurologische achteruitgang (END). Meer dan 50% van de gevallen van END treedt op binnen 72 uur na het begin van AIS en wordt gedefinieerd als een stijging van de NIHSS-score met ≥2 of 4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde, wat nauw verband houdt met de klinische uitkomsten. Uit twee eerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) is gebleken dat de gecombineerde behandeling met clopidogrel en aspirine END kan voorkomen en de neurologische uitkomsten bij AIS-patiënten kan verbeteren. Het voorkomen van END blijft echter hoog, omdat resistentie tegen geneesmiddelen en slikproblemen een tijdige toediening kunnen belemmeren.

Meerdere RCT's hebben aangetoond dat statinetherapie het risico op een recidiverende beroerte kan verminderen en de neurologische uitkomsten kan verbeteren, en wordt consequent aanbevolen door zowel nationale als internationale richtlijnen voor ischemische beroertes. Het SPARCL-onderzoek, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, heeft aangetoond dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van een recente beroerte het verlagen van LDL-C van ≥2,6 mmol/l naar <1,8 mmol/l het risico op een recidiverende beroerte en cardiovasculaire voorvallen aanzienlijk vermindert. . Meer recentelijk gaf de INSPIRES-studie, gepubliceerd in JAMA Neurology, aan dat vroege statinetherapie binnen 3 dagen na het begin van AIS de nadelige neurologische uitkomsten aanzienlijk vermindert, zoals het aandeel patiënten met een 90-daagse mRS-score van 2-6 (11,4% vs. 9,8%, P<0,05), vergeleken met uitgestelde statinetherapie, hoewel er geen significant verschil werd waargenomen in recidiverende beroertes binnen 90 dagen. Naarmate de richtlijnen voor beroertes zijn geëvolueerd, is de LDL-C-doelstelling voor secundaire preventie verlaagd van 2,6 mmol/l naar minder dan 1,8 mmol/l. Statines en andere lipideverlagende middelen werken via verschillende mechanismen die de synthese, absorptie en klaring van cholesterol beïnvloeden, en het gecombineerde gebruik ervan kan een synergetisch effect veroorzaken. Op de jaarlijkse bijeenkomst van de Chinese Stroke Society in 2024 stelden experts een nieuw concept voor lipidenbeheer bij AIS-patiënten voor, waarbij de nadruk lag op het resterende lipidenrisico en vroege combinatietherapie om een ​​snellere, aanhoudende en stabielere lipidencontrole te bereiken.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-remmers zijn een nieuwe klasse van op monoklonale antilichamen gebaseerde lipidenverlagende geneesmiddelen die de serum-LDL-C-waarden verlagen door de binding van PCSK9 aan LDL-receptoren te remmen. PCSK9-remmers zijn zeer effectief in het verlagen van de lipidenniveaus met minimale bijwerkingen en hoge veiligheid. De belangrijkste PCSK9-remmers die zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik zijn alirocumab en evolocumab. Recente internationale richtlijnen hebben duidelijk gesteld dat PCSK9-remmers kunnen worden gebruikt in combinatie met statines of andere lipidenverlagende middelen of als monotherapie bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie statines gecontra-indiceerd zijn. Vanwege de complementaire werkingsmechanismen tussen statines en PCSK9-remmers is aangetoond dat het gecombineerde gebruik ervan een meer dan additief lipidenverlagend effect oplevert. Post-hocanalyses van de FOURIER-studie, gepubliceerd in Stroke, en de ODYSSEY-studie, gepubliceerd in Circulation, bevestigden dat bij patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen de combinatietherapie met statines en PCSK9-remmers het risico op ischemische beroerte significant verminderde (1,2% vs. 1,5%, P=0,005; 1,2% versus 1,6%, P=0,01), zonder significant verschil in het risico op een hersenbloeding tussen de groepen.

Het blijft echter onduidelijk of de combinatie van statines en PCSK9-remmers de neurologische uitkomsten bij acute ischemische beroerte verbetert, vooral bij patiënten met ICAS, omdat bewijs van hoge kwaliteit ontbreekt. Uit een multicenter, prospectieve cohortstudie bleek dat bij AIS-patiënten met ICAS vroege combinatietherapie met statines en PCSK9-remmers binnen 7 dagen na aanvang het risico op een vroegtijdig recidief van een beroerte binnen 30 dagen significant verminderde (5,59% vs. 2,16%, P=0,039). . Een retrospectief cohortonderzoek in één centrum heeft aangetoond dat vroege combinatietherapie met statines en PCSK9-remmers binnen 24 uur na het begin van de beroerte de incidentie van vroege neurologische achteruitgang (toename van de NIHSS-score ≥ 2 punten) binnen 72 uur significant verminderde in vergelijking met statinemonotherapie (31,9). % versus 12,5%, P=0,005). Uit een ander retrospectief cohortonderzoek in één centrum bleek dat bij AIS-patiënten die trombectomie ondergingen, vroege combinatietherapie met statines en PCSK9-remmers het aandeel patiënten met een NIHSS-score bij ontslag en een mRS-score van ≤3 verminderde (35,6% vs. 52,4%, P=0,041) zonder het risico op symptomatische intracraniale bloedingen te verhogen (8,7% vs. 2,4%, P=0,16). Hoewel de vermindering van de vroege neurologische achteruitgang niet statistisch significant was (20,1% versus 11,9%, P=0,21) ondersteunen deze onderzoeken de effectiviteit en veiligheid van combinatietherapie met statines en PCSK9-remmers bij het verbeteren van de neurologische uitkomsten bij AIS, waardoor een betrouwbare basis wordt geboden voor verdere hoogwaardige RCT’s.

Deze multicenter, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft tot doel de effecten van vroege combinatietherapie met PCSK9-remmers en statines op vroege neurologische achteruitgang en andere neurologische uitkomstmaten te onderzoeken en evalueren bij patiënten met symptomatische intracraniale atherosclerotische stenose, die een aanzienlijke klinische waarde heeft.