Efficacia e sicurezza della terapia combinata precoce con inibitori di PCSK9 e statine nell'ictus ischemico acuto (CAPTAIN)

L’ictus ischemico acuto (AIS) è una malattia cerebrovascolare con elevata incidenza, recidiva e tassi di disabilità, che rappresenta una seria minaccia per la salute umana. La stenosi aterosclerotica intracranica sintomatica (ICAS) è una delle cause più comuni di ictus ischemico a livello globale. Nelle popolazioni asiatiche, l’ICAS è il sottotipo predominante, rappresentando circa il 50% di tutti gli ictus ischemici. Nonostante la terapia medica aggressiva e standardizzata, i pazienti affetti da ICAS devono ancora affrontare un elevato tasso di recidiva di ictus e un’incidenza di deterioramento neurologico precoce (END). Oltre il 50% dei casi di END si verifica entro 72 ore dall'esordio dell'AIS e è definito come un aumento del punteggio NIHSS di ≥ 2 o 4 punti rispetto al basale, che è strettamente correlato agli esiti clinici. Due precedenti studi randomizzati e controllati (RCT) hanno scoperto che la doppia terapia antipiastrinica combinata con clopidogrel e aspirina può prevenire l'END e migliorare gli esiti neurologici nei pazienti con AIS. Tuttavia, l’incidenza dell’END rimane elevata, poiché la resistenza ai farmaci e le difficoltà di deglutizione possono ostacolare la somministrazione tempestiva.

Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato che la terapia con statine può ridurre il rischio di recidiva di ictus e migliorare gli esiti neurologici, ed è costantemente raccomandata dalle linee guida nazionali e internazionali sull’ictus ischemico. Lo studio SPARCL, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato che nei pazienti con una storia di ictus recente, l’abbassamento del colesterolo LDL da ≥ 2,6 mmol/L a < 1,8 mmol/L riduce significativamente il rischio di ictus ricorrente ed eventi cardiovascolari . Più recentemente, lo studio INSPIRES, pubblicato su JAMA Neurology, ha indicato che la terapia precoce con statine entro 3 giorni dall’insorgenza dell’AIS riduce significativamente gli esiti neurologici avversi, come la percentuale di pazienti con un punteggio mRS a 90 giorni di 2-6 (11,4% vs 9,8%, P<0,05), rispetto alla terapia ritardata con statine, sebbene non sia stata osservata alcuna differenza significativa negli eventi di ictus ricorrenti entro 90 giorni. Con l’evoluzione delle linee guida sull’ictus, il target del colesterolo LDL per la prevenzione secondaria è stato abbassato da 2,6 mmol/L a meno di 1,8 mmol/L. Le statine e altri agenti ipolipemizzanti agiscono attraverso diversi meccanismi che influenzano la sintesi, l’assorbimento e l’eliminazione del colesterolo e il loro uso combinato può produrre un effetto sinergico. Al meeting annuale del 2024 della Chinese Stroke Society, gli esperti hanno proposto un nuovo concetto per la gestione dei lipidi nei pazienti con AIS, concentrandosi sul rischio lipidico residuo e sulla terapia di combinazione precoce per ottenere un controllo dei lipidi più rapido, duraturo e stabile.

Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) sono una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti a base di anticorpi monoclonali che riducono i livelli sierici di LDL-C inibendo il legame di PCSK9 ai recettori LDL. Gli inibitori di PCSK9 sono altamente efficaci nell’abbassare i livelli lipidici con effetti avversi minimi ed elevata sicurezza. I principali inibitori di PCSK9 approvati per uso clinico sono alirocumab ed evolocumab. Recenti linee guida internazionali hanno chiaramente affermato che gli inibitori di PCSK9 possono essere utilizzati in combinazione con statine o altri agenti ipolipemizzanti o come monoterapia in pazienti intolleranti alle statine o per i quali le statine sono controindicate. A causa dei meccanismi d’azione complementari tra statine e inibitori di PCSK9, è stato dimostrato che il loro uso combinato fornisce un effetto ipolipemizzante maggiore di quello additivo. Analisi post-hoc dello studio FOURIER, pubblicato su Stroke, e dello studio ODYSSEY, pubblicato su Circulation, hanno confermato che nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, la terapia di combinazione con statine e inibitori di PCSK9 ha ridotto significativamente il rischio di ictus ischemico (1,2% vs. 1,5%, P=0,005; 1,2% contro 1,6%, P=0,01), senza differenze significative nel rischio di ictus emorragico tra i gruppi.

Tuttavia, non è chiaro se la combinazione di statine e inibitori di PCSK9 migliori gli esiti neurologici nell’ictus ischemico acuto, in particolare nei pazienti con ICAS, poiché mancano prove di alta qualità. Uno studio di coorte multicentrico e prospettico ha rilevato che per i pazienti con AIS e ICAS, la terapia di combinazione precoce con statine e inibitori di PCSK9 entro 7 giorni dall'esordio riduceva significativamente il rischio di recidiva precoce di ictus entro 30 giorni (5,59% vs 2,16%, P=0,039). . Uno studio di coorte retrospettivo, monocentrico, ha dimostrato che la terapia di combinazione precoce con statine e inibitori di PCSK9 entro 24 ore dall’esordio dell’ictus ha ridotto significativamente l’incidenza del deterioramento neurologico precoce (aumento del punteggio NIHSS ≥ 2 punti) entro 72 ore rispetto alla monoterapia con statine (31,9 % contro 12,5%, P=0,005). Un altro studio di coorte retrospettivo, monocentrico, ha rilevato che per i pazienti con AIS sottoposti a trombectomia, la terapia di combinazione precoce con statine e inibitori di PCSK9 ha ridotto la percentuale di pazienti con un punteggio NIHSS alla dimissione e un punteggio mRS ≤3 (35,6% contro 52,4%, P=0,041) senza aumentare il rischio di emorragia intracranica sintomatica (8,7% vs 2,4%, P=0,16). Sebbene la riduzione del deterioramento neurologico precoce non fosse statisticamente significativa (20,1% contro 11,9%, P=0,21), questi studi supportano l'efficacia e la sicurezza della terapia combinata con statine e inibitori di PCSK9 nel migliorare gli esiti neurologici nell'AIS, fornendo una base affidabile per ulteriori studi randomizzati di alta qualità.

Questo studio multicentrico, prospettico, randomizzato e controllato mira a indagare e valutare gli effetti della terapia di combinazione precoce con inibitori di PCSK9 e statine sul deterioramento neurologico precoce e su altre misure di esito neurologico in pazienti con stenosi aterosclerotica intracranica sintomatica, che ha un valore clinico significativo.