Efficacité et sécurité du traitement combiné précoce avec des inhibiteurs de PCSK9 et des statines dans l'AVC ischémique aigu (CAPTAIN)

L'AVC ischémique aigu (AIS) est une maladie cérébrovasculaire avec une incidence, une récidive et des taux d'invalidité élevés, posant une menace sérieuse pour la santé humaine. La sténose athéroscléreuse intracrânienne symptomatique (ICAS) est l'une des causes les plus fréquentes d'accident vasculaire cérébral ischémique dans le monde. Dans les populations asiatiques, l'ICAS est le sous-type prédominant, représentant environ 50 % de tous les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Malgré un traitement médical agressif et standardisé, les patients atteints d'ICAS sont toujours confrontés à un taux élevé de récidive d'accident vasculaire cérébral et à une incidence de détérioration neurologique précoce (END). Plus de 50 % des cas d'END surviennent dans les 72 heures suivant l'apparition de l'AIS et sont définis comme une augmentation du score NIHSS de ≥ 2 ou 4 points par rapport à la valeur initiale, ce qui est étroitement lié aux résultats cliniques. Deux essais contrôlés randomisés (ECR) précédents ont révélé qu'une double thérapie antiplaquettaire combinée au clopidogrel et à l'aspirine peut prévenir l'END et améliorer les résultats neurologiques chez les patients AIS. Cependant, la fréquence de l'END reste élevée, car la résistance aux médicaments et les difficultés de déglutition peuvent empêcher une administration rapide.

Plusieurs ECR ont montré que le traitement par statines peut réduire le risque d'accident vasculaire cérébral récurrent et améliorer les résultats neurologiques, et il est systématiquement recommandé par les lignes directrices nationales et internationales sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. L'étude SPARCL, publiée dans le New England Journal of Medicine, a démontré que chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral récent, l'abaissement du taux de LDL-C de ≥2,6 mmol/L à <1,8 mmol/L réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral récurrent et d'événements cardiovasculaires. . Plus récemment, l'étude INSPIRES, publiée dans JAMA Neurology, a indiqué qu'un traitement précoce par statines dans les 3 jours suivant l'apparition de l'AIS réduit significativement les conséquences neurologiques indésirables, telles que la proportion de patients présentant un score mRS à 90 jours compris entre 2 et 6 (11,4 % contre .9,8 %, P<0,05), par rapport au traitement retardé par les statines, bien qu'aucune différence significative n'ait été observée dans les événements d'AVC récurrents dans les 90 jours. À mesure que les lignes directrices sur l’AVC ont évolué, l’objectif de LDL-C pour la prévention secondaire a été abaissé de 2,6 mmol/L à moins de 1,8 mmol/L. Les statines et autres agents hypolipémiants agissent par différents mécanismes affectant la synthèse, l’absorption et la clairance du cholestérol, et leur utilisation combinée peut produire un effet synergique. Lors de la réunion annuelle 2024 de la Chinese Stroke Society, les experts ont proposé un nouveau concept de gestion des lipides chez les patients AIS, en se concentrant sur le risque lipidique résiduel et une thérapie combinée précoce pour obtenir un contrôle lipidique plus rapide, soutenu et stable.

Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) constituent une nouvelle classe de médicaments hypolipidémiants à base d'anticorps monoclonaux qui réduisent les taux sériques de LDL-C en inhibant la liaison de PCSK9 aux récepteurs LDL. Les inhibiteurs de PCSK9 sont très efficaces pour réduire les taux de lipides avec des effets indésirables minimes et une sécurité élevée. Les principaux inhibiteurs de la PCSK9 approuvés pour une utilisation clinique sont l'alirocumab et l'évolocumab. Des directives internationales récentes ont clairement indiqué que les inhibiteurs de PCSK9 peuvent être utilisés en association avec des statines ou d'autres agents hypolipidémiants ou en monothérapie chez les patients intolérants aux statines ou pour lesquels les statines sont contre-indiquées. En raison des mécanismes d’action complémentaires entre les statines et les inhibiteurs de PCSK9, il a été démontré que leur utilisation combinée procure un effet hypolipidémiant supérieur à l’additif. Des analyses post-hoc de l'étude FOURIER, publiée dans Stroke, et de l'étude ODYSSEY, publiée dans Circulation, ont confirmé que chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, une thérapie combinée avec des statines et des inhibiteurs de PCSK9 réduisait significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (1,2 % contre 1,5%, P = 0,005 ; 1,2% contre 1,6%, P=0,01), sans différence significative de risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique entre les groupes.

Cependant, il reste difficile de savoir si l’association de statines et d’inhibiteurs de PCSK9 améliore les résultats neurologiques dans les accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus, en particulier chez les patients atteints d’ICAS, en raison du manque de preuves de haute qualité. Une étude de cohorte prospective multicentrique a révélé que pour les patients AIS atteints d'ICAS, une thérapie combinée précoce avec des statines et des inhibiteurs de PCSK9 dans les 7 jours suivant le début réduisait de manière significative le risque de récidive précoce d'un AVC dans les 30 jours (5,59 % contre 2,16 %, P = 0,039). . Une étude de cohorte rétrospective monocentrique a démontré qu'une thérapie combinée précoce avec des statines et des inhibiteurs de PCSK9 dans les 24 heures suivant le début de l'AVC réduisait significativement l'incidence de détérioration neurologique précoce (augmentation du score NIHSS ≥ 2 points) dans les 72 heures par rapport à la monothérapie par statines (31,9). % contre 12,5%, P=0,005). Une autre étude de cohorte rétrospective monocentrique a révélé que, chez les patients AIS subissant une thrombectomie, une thérapie combinée précoce avec des statines et des inhibiteurs de PCSK9 réduisait la proportion de patients présentant un score NIHSS à la sortie et un score mRS ≤ 3 (35,6 % contre 52,4 %, P=0,041) sans augmenter le risque d’hémorragie intracrânienne symptomatique (8,7 % vs 2,4 %, P=0,16). Même si la réduction de la détérioration neurologique précoce n'était pas statistiquement significative (20,1 % contre 11,9 %, P = 0,21), ces études soutiennent l'efficacité et l'innocuité de la thérapie combinée aux statines et aux inhibiteurs de PCSK9 pour améliorer les résultats neurologiques dans l'AIS, fournissant ainsi une base fiable pour d'autres ECR de haute qualité.

Cette étude multicentrique, prospective et contrôlée randomisée vise à étudier et évaluer les effets d'une thérapie combinée précoce avec des inhibiteurs de PCSK9 et des statines sur la détérioration neurologique précoce et d'autres mesures de résultats neurologiques chez les patients présentant une sténose athéroscléreuse intracrânienne symptomatique, qui a une valeur clinique significative.