Účinnost a bezpečnost časné kombinované terapie s inhibitory PCSK9 a statiny u akutní ischemické cévní mozkové příhody (CAPTAIN)

Akutní ischemická cévní mozková příhoda (AIS) je cerebrovaskulární onemocnění s vysokým výskytem, ​​recidivou a invaliditou, které představuje vážnou hrozbu pro lidské zdraví. Symptomatická intrakraniální aterosklerotická stenóza (ICAS) je celosvětově jednou z nejčastějších příčin ischemické cévní mozkové příhody. V asijské populaci je ICAS převládajícím podtypem, který představuje přibližně 50 % všech ischemických cévních mozkových příhod. I přes agresivní a standardizovanou medikamentózní terapii se pacienti s ICAS stále potýkají s vysokou mírou recidivy cévní mozkové příhody a výskytem časného neurologického zhoršení (END). Více než 50 % případů END se objeví do 72 hodin od začátku AIS a jsou definovány jako zvýšení skóre NIHSS o ≥ 2 nebo 4 body oproti výchozí hodnotě, což úzce souvisí s klinickými výsledky. Dvě předchozí randomizované kontrolované studie (RCT) zjistily, že kombinovaná duální protidestičková léčba klopidogrelem a aspirinem může zabránit END a zlepšit neurologické výsledky u pacientů s AIS. Výskyt END však zůstává vysoký, protože rezistence na léčivo a potíže s polykáním mohou bránit včasnému podání.

Mnohočetné RCT prokázaly, že léčba statiny může snížit riziko recidivy cévní mozkové příhody a zlepšit neurologické výsledky, a je konzistentně doporučována domácími i mezinárodními doporučeními pro ischemickou cévní mozkovou příhodu. Studie SPARCL, publikovaná v New England Journal of Medicine, prokázala, že u pacientů s nedávnou mrtvicí v anamnéze snížení LDL-C z ≥2,6 mmol/l na <1,8 mmol/l významně snižuje riziko recidivy mrtvice a kardiovaskulárních příhod. . Nedávno studie INSPIRES publikovaná v JAMA Neurology naznačila, že časná léčba statiny během 3 dnů od nástupu AIS významně snižuje nepříznivé neurologické výsledky, jako je podíl pacientů s 90denním skóre mRS 2–6 (11,4 % vs. . Jak se vyvíjely pokyny pro cévní mozkovou příhodu, cílový LDL-C pro sekundární prevenci se snížil z 2,6 mmol/l pod 1,8 mmol/l. Statiny a další látky snižující hladinu lipidů působí prostřednictvím různých mechanismů ovlivňujících syntézu, absorpci a clearance cholesterolu a jejich kombinované použití může mít synergický účinek. Na výročním zasedání Čínské společnosti pro mrtvici v roce 2024 odborníci navrhli nový koncept lipidového managementu u pacientů s AIS se zaměřením na reziduální lipidové riziko a časnou kombinovanou terapii k dosažení rychlejší, trvalé a stabilnější kontroly lipidů.

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jsou novou třídou léků snižujících lipidy na bázi monoklonálních protilátek, které snižují hladiny LDL-C v séru inhibicí vazby PCSK9 na LDL receptory. Inhibitory PCSK9 jsou vysoce účinné při snižování hladiny lipidů s minimálními nežádoucími účinky a vysokou bezpečností. Hlavními inhibitory PCSK9 schválenými pro klinické použití jsou alirokumab a evolocumab. Nedávné mezinárodní směrnice jasně stanovily, že inhibitory PCSK9 mohou být použity v kombinaci se statiny nebo jinými hypolipidemiky nebo jako monoterapie u pacientů, kteří statiny nesnášejí nebo u kterých jsou statiny kontraindikovány. V důsledku komplementárních mechanismů účinku mezi statiny a inhibitory PCSK9 se ukázalo, že jejich kombinované použití poskytuje více než aditivní účinek na snížení lipidů. Post-hoc analýzy studie FOURIER, publikované v Stroke, a studie ODYSSEY, publikované v Circulation, potvrdily, že u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním kombinovaná léčba statiny a inhibitory PCSK9 významně snížila riziko ischemické cévní mozkové příhody (1,2 % vs. 1,5 %, P = 0,005; 1,2 % vs. 1,6 %, P=0,01), bez signifikantního rozdílu v riziku hemoragické mrtvice mezi skupinami.

Zůstává však nejasné, zda kombinace statinů a inhibitorů PCSK9 zlepšuje neurologické výsledky u akutní ischemické cévní mozkové příhody, zejména u pacientů s ICAS, protože chybí vysoce kvalitní důkazy. Multicentrická prospektivní kohortová studie zjistila, že u pacientů s AIS s ICAS časná kombinovaná léčba statiny a inhibitory PCSK9 během 7 dnů od začátku významně snížila riziko časné recidivy CMP během 30 dnů (5,59 % vs. 2,16 %, P=0,039) . Jednocentrová retrospektivní kohortová studie prokázala, že časná kombinovaná léčba statiny a inhibitory PCSK9 během 24 hodin od začátku iktu významně snížila výskyt časného neurologického zhoršení (nárůst skóre NIHSS ≥ 2 body) během 72 hodin ve srovnání s monoterapií statiny (31,9 % vs. 12,5 %, P=0,005). Další jednocentrová retrospektivní kohortová studie zjistila, že u pacientů s AIS podstupujících trombektomii snížila časná kombinovaná léčba statiny a inhibitory PCSK9 podíl pacientů se skóre NIHSS při propuštění a skóre mRS ≤3 (35,6 % vs. 52,4 %, P=0,041) bez zvýšení rizika symptomatického intrakraniálního krvácení (8,7 % vs. 2,4 %, P=0,16). Přestože snížení časného neurologického zhoršení nebylo statisticky významné (20,1 % vs. 11,9 %, P=0,21), tyto studie podporují účinnost a bezpečnost kombinované terapie statinem a inhibitorem PCSK9 při zlepšování neurologických výsledků u AIS a poskytují spolehlivý základ pro další vysoce kvalitní RCT.

Tato multicentrická, prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie si klade za cíl prozkoumat a zhodnotit účinky časné kombinované terapie s inhibitory PCSK9 a statiny na časné neurologické zhoršení a další ukazatele neurologických výsledků u pacientů se symptomatickou intrakraniální aterosklerotickou stenózou, která má významnou klinickou hodnotu.