Wirksamkeit und Sicherheit einer frühen kombinierten Therapie mit PCSK9-Inhibitoren und Statinen bei akutem ischämischem Schlaganfall (CAPTAIN)

Der akute ischämische Schlaganfall (AIS) ist eine zerebrovaskuläre Erkrankung mit hoher Inzidenz-, Rezidiv- und Invaliditätsrate und stellt eine ernsthafte Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar. Die symptomatische intrakranielle atherosklerotische Stenose (ICAS) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für einen ischämischen Schlaganfall. In der asiatischen Bevölkerung ist ICAS der vorherrschende Subtyp und macht etwa 50 % aller ischämischen Schlaganfälle aus. Trotz aggressiver und standardisierter medizinischer Therapie sind Patienten mit ICAS immer noch mit einer hohen Rezidivrate von Schlaganfällen und dem Auftreten einer frühen neurologischen Verschlechterung (END) konfrontiert. Über 50 % der Fälle von END treten innerhalb von 72 Stunden nach Beginn des AIS auf und werden als Anstieg des NIHSS-Scores um ≥2 oder 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert, der eng mit den klinischen Ergebnissen verknüpft ist. Zwei frühere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ergaben, dass eine kombinierte duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel und Aspirin END verhindern und die neurologischen Ergebnisse bei AIS-Patienten verbessern kann. Allerdings kommt es nach wie vor häufig zu END, da Arzneimittelresistenzen und Schluckbeschwerden eine rechtzeitige Verabreichung behindern können.

Mehrere RCTs haben gezeigt, dass eine Statintherapie das Risiko eines wiederkehrenden Schlaganfalls verringern und die neurologischen Ergebnisse verbessern kann. Sie wird sowohl in nationalen als auch in internationalen Leitlinien für ischämische Schlaganfälle konsequent empfohlen. Die im New England Journal of Medicine veröffentlichte SPARCL-Studie zeigte, dass bei Patienten mit kürzlich aufgetretenen Schlaganfällen in der Vorgeschichte eine Senkung des LDL-C-Werts von ≥2,6 mmol/L auf <1,8 mmol/L das Risiko eines wiederkehrenden Schlaganfalls und kardiovaskulärer Ereignisse deutlich senkt . Kürzlich zeigte die in JAMA Neurology veröffentlichte INSPIRES-Studie, dass eine frühe Statintherapie innerhalb von 3 Tagen nach Beginn des AIS die nachteiligen neurologischen Folgen deutlich reduziert, wie z. B. den Anteil der Patienten mit einem 90-Tage-mRS-Score von 2–6 (11,4 % vs . 9,8 %, P<0,05) im Vergleich zur verzögerten Statintherapie, obwohl kein signifikanter Unterschied bei wiederkehrenden Schlaganfallereignissen innerhalb von 90 Tagen beobachtet wurde. Im Zuge der Weiterentwicklung der Schlaganfallrichtlinien wurde der LDL-C-Zielwert für die Sekundärprävention von 2,6 mmol/L auf unter 1,8 mmol/L gesenkt. Statine und andere lipidsenkende Mittel wirken über unterschiedliche Mechanismen, die die Cholesterinsynthese, -absorption und -clearance beeinflussen, und ihre kombinierte Anwendung kann einen synergistischen Effekt hervorrufen. Auf der Jahrestagung 2024 der Chinese Stroke Society schlugen Experten ein neues Konzept für das Lipidmanagement bei AIS-Patienten vor, das sich auf das Restlipidrisiko und eine frühe Kombinationstherapie konzentriert, um eine schnellere, nachhaltigere und stabilere Lipidkontrolle zu erreichen.

Proprotein-Konvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Inhibitoren (PCSK9) sind eine neuartige Klasse von lipidsenkenden Arzneimitteln auf der Basis monoklonaler Antikörper, die den LDL-C-Spiegel im Serum senken, indem sie die Bindung von PCSK9 an LDL-Rezeptoren hemmen. PCSK9-Inhibitoren senken den Lipidspiegel hochwirksam bei minimalen Nebenwirkungen und hoher Sicherheit. Die wichtigsten für den klinischen Einsatz zugelassenen PCSK9-Inhibitoren sind Alirocumab und Evolocumab. Aktuelle internationale Leitlinien besagen eindeutig, dass PCSK9-Inhibitoren in Kombination mit Statinen oder anderen Lipidsenkern oder als Monotherapie bei Patienten angewendet werden können, die eine Statinintoleranz haben oder bei denen Statine kontraindiziert sind. Aufgrund der komplementären Wirkmechanismen zwischen Statinen und PCSK9-Inhibitoren hat sich gezeigt, dass ihre kombinierte Anwendung eine über die additive lipidsenkende Wirkung hinausgeht. Post-hoc-Analysen der FOURIER-Studie, veröffentlicht in Stroke, und der ODYSSEY-Studie, veröffentlicht in Circulation, bestätigten, dass bei Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine Kombinationstherapie mit Statinen und PCSK9-Inhibitoren das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls signifikant reduzierte (1,2 % vs. 1,5 %, P=0,005; 1,2 % gegenüber 1,6 %, P=0,01), ohne signifikanten Unterschied im Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls zwischen den Gruppen.

Es bleibt jedoch unklar, ob die Kombination von Statinen und PCSK9-Inhibitoren die neurologischen Ergebnisse bei akutem ischämischem Schlaganfall, insbesondere bei Patienten mit ICAS, verbessert, da qualitativ hochwertige Beweise fehlen. Eine multizentrische, prospektive Kohortenstudie ergab, dass bei AIS-Patienten mit ICAS eine frühe Kombinationstherapie mit Statinen und PCSK9-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen nach Beginn das Risiko eines frühen Schlaganfallrezidivs innerhalb von 30 Tagen signifikant reduzierte (5,59 % vs. 2,16 %, P = 0,039). . Eine monozentrische, retrospektive Kohortenstudie zeigte, dass eine frühe Kombinationstherapie mit Statinen und PCSK9-Inhibitoren innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls die Häufigkeit einer frühen neurologischen Verschlechterung (Anstieg des NIHSS-Scores ≥2 Punkte) innerhalb von 72 Stunden im Vergleich zur Statin-Monotherapie (31,9) signifikant reduzierte % vs. 12,5 %, P=0,005). Eine weitere monozentrische, retrospektive Kohortenstudie ergab, dass bei AIS-Patienten, die sich einer Thrombektomie unterzogen, eine frühe Kombinationstherapie mit Statinen und PCSK9-Inhibitoren den Anteil der Patienten mit einem NIHSS-Score bei Entlassung und einem mRS-Score von ≤ 3 reduzierte (35,6 % vs. 52,4 %, P = 0,041), ohne das Risiko einer symptomatischen intrakraniellen Blutung zu erhöhen (8,7 % vs. 2,4 %, P = 0,16). Obwohl die Verringerung der frühen neurologischen Verschlechterung statistisch nicht signifikant war (20,1 % gegenüber 11,9 %, P=0,21) belegen diese Studien die Wirksamkeit und Sicherheit einer Statin- und PCSK9-Inhibitor-Kombinationstherapie bei der Verbesserung der neurologischen Ergebnisse bei AIS und bieten eine zuverlässige Grundlage für weitere hochwertige RCTs.

Ziel dieser multizentrischen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie ist es, die Auswirkungen einer frühen Kombinationstherapie mit PCSK9-Inhibitoren und Statinen auf die frühe neurologische Verschlechterung und andere neurologische Outcome-Messwerte bei Patienten mit symptomatischer intrakranieller atherosklerotischer Stenose zu untersuchen und zu bewerten, was einen erheblichen klinischen Wert hat.