Effekt og sikkerhet av tidlig kombinert terapi med PCSK9-hemmere og statiner ved akutt iskemisk hjerneslag (CAPTAIN)

Akutt iskemisk hjerneslag (AIS) er en cerebrovaskulær sykdom med høy forekomst, tilbakefall og uførhet, og utgjør en alvorlig trussel mot menneskers helse. Symptomatisk intrakraniell aterosklerotisk stenose (ICAS) er en av de vanligste årsakene til iskemisk hjerneslag globalt. I asiatiske populasjoner er ICAS den dominerende undertypen, og står for omtrent 50 % av alle iskemiske slag. Til tross for aggressiv og standardisert medisinsk behandling, står pasienter med ICAS fortsatt overfor en høy tilbakefallsrate av hjerneslag og forekomst av tidlig nevrologisk forverring (END). Over 50 % av tilfellene av END forekommer innen 72 timer etter AIS-utbruddet og er definert som en økning i NIHSS-skåren med ≥2 eller 4 poeng fra baseline, som er nært knyttet til kliniske utfall. To tidligere randomiserte kontrollerte studier (RCT) fant at kombinert klopidogrel og aspirin dobbel antiplateplatebehandling kan forhindre END og forbedre nevrologiske utfall hos AIS-pasienter. Imidlertid forblir forekomsten av END høy, siden medikamentresistens og svelgevansker kan hindre rettidig administrering.

Flere RCT-er har vist at statinbehandling kan redusere risikoen for tilbakevendende hjerneslag og forbedre nevrologiske utfall, og det er konsekvent anbefalt av både nasjonale og internasjonale retningslinjer for iskemisk hjerneslag. SPARCL-studien, publisert i New England Journal of Medicine, viste at hos pasienter som nylig har hatt hjerneslag, reduserer senking av LDL-C fra ≥2,6 mmol/L til <1,8 mmol/L risikoen for tilbakevendende hjerneslag og kardiovaskulære hendelser signifikant. . Nylig indikerte INSPIRES-studien, publisert i JAMA Neurology, at tidlig statinbehandling innen 3 dager etter AIS-start signifikant reduserer uønskede nevrologiske utfall, slik som andelen pasienter med en 90-dagers mRS-score på 2-6 (11,4 % vs. 9,8 %, P<0,05), sammenlignet med forsinket statinbehandling, selv om det ikke ble observert noen signifikant forskjell i tilbakevendende hjerneslag. 90 dager. Etter hvert som retningslinjene for hjerneslag har utviklet seg, har LDL-C-målet for sekundær forebygging blitt senket fra 2,6 mmol/L til under 1,8 mmol/L. Statiner og andre lipidsenkende midler virker gjennom forskjellige mekanismer som påvirker kolesterolsyntese, absorpsjon og clearance, og deres kombinerte bruk kan gi en synergistisk effekt. På årsmøtet i 2024 i Chinese Stroke Society foreslo eksperter et nytt konsept for lipidbehandling hos AIS-pasienter, med fokus på gjenværende lipidrisiko og tidlig kombinasjonsterapi for å oppnå raskere, vedvarende og stabil lipidkontroll.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-hemmere er en ny klasse av monoklonale antistoff-baserte lipidsenkende legemidler som reduserer serum LDL-C-nivåer ved å hemme bindingen av PCSK9 til LDL-reseptorer. PCSK9-hemmere er svært effektive for å senke lipidnivåer med minimale bivirkninger og høy sikkerhet. De viktigste PCSK9-hemmerne som er godkjent for klinisk bruk er alirocumab og evolocumab. Nyere internasjonale retningslinjer har klart slått fast at PCSK9-hemmere kan brukes i kombinasjon med statiner eller andre lipidsenkende midler eller som monoterapi hos pasienter som er statinintolerante eller som statiner er kontraindisert for. På grunn av de komplementære virkningsmekanismene mellom statiner og PCSK9-hemmere, har deres kombinerte bruk vist seg å gi en større enn additiv lipidsenkende effekt. Post-hoc-analyser av FOURIER-studien, publisert i Stroke, og ODYSSEY-studien, publisert i Circulation, bekreftet at hos pasienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, reduserte kombinasjonsbehandling med statiner og PCSK9-hemmere signifikant risikoen for iskemisk hjerneslag (1,2 % vs. 1,5 %, P=0,005; 1,2 % vs. 1,6 %, P=0,01), uten signifikant forskjell i risiko for hemorragisk hjerneslag mellom gruppene.

Det er imidlertid fortsatt uklart om kombinasjonen av statiner og PCSK9-hemmere forbedrer nevrologiske utfall ved akutt iskemisk hjerneslag, spesielt hos pasienter med ICAS, da det mangler bevis av høy kvalitet. En multisenter, prospektiv kohortstudie fant at for AIS-pasienter med ICAS, reduserte tidlig kombinasjonsbehandling med statiner og PCSK9-hemmere innen 7 dager etter debut signifikant risikoen for tidlig tilbakefall av hjerneslag innen 30 dager (5,59 % vs. 2,16 %, P=0,039) . En enkeltsenter, retrospektiv kohortstudie viste at tidlig kombinasjonsbehandling med statiner og PCSK9-hemmere innen 24 timer etter slagdebut signifikant reduserte forekomsten av tidlig nevrologisk forverring (økning i NIHSS-score ≥2 poeng) innen 72 timer sammenlignet med statinmonoterapi (31,9). % vs. 12,5 %, P=0,005). En annen retrospektiv kohortstudie med enkeltsenter fant at for AIS-pasienter som gjennomgikk trombektomi, reduserte tidlig kombinasjonsbehandling med statiner og PCSK9-hemmere andelen pasienter med en NIHSS-skåre ved utskrivning og en mRS-skåre på ≤3 (35,6 % vs. 52,4 %, P=0,041) uten å øke risikoen for symptomatisk intrakraniell blødning (8,7 % vs. 2,4 %, P=0,16). Selv om reduksjonen i tidlig nevrologisk forverring ikke var statistisk signifikant (20,1 % vs. 11,9 %, P=0,21), støtter disse studiene effektiviteten og sikkerheten til kombinasjonsbehandling med statin og PCSK9-hemmere for å forbedre nevrologiske resultater i AIS, og gir et pålitelig grunnlag for ytterligere RCT-er av høy kvalitet.

Denne multisenter, prospektive, randomiserte kontrollerte studien tar sikte på å undersøke og evaluere effekten av tidlig kombinasjonsbehandling med PCSK9-hemmere og statiner på tidlig nevrologisk forverring og andre nevrologiske utfallsmål hos pasienter med symptomatisk intrakraniell aterosklerotisk stenose, som har betydelig klinisk verdi.