Eficácia e segurança da terapia combinada precoce com inibidores de PCSK9 e estatinas no AVC isquêmico agudo (CAPTAIN)

O acidente vascular cerebral isquêmico agudo (EIA) é uma doença cerebrovascular com altas taxas de incidência, recorrência e incapacidade, representando uma séria ameaça à saúde humana. A estenose aterosclerótica intracraniana sintomática (ICAS) é uma das causas mais comuns de acidente vascular cerebral isquêmico em todo o mundo. Nas populações asiáticas, o ICAS é o subtipo predominante, representando aproximadamente 50% de todos os AVC isquêmicos. Apesar da terapia médica agressiva e padronizada, os pacientes com ICAS ainda enfrentam uma alta taxa de recorrência de acidente vascular cerebral e incidência de deterioração neurológica precoce (END). Mais de 50% dos casos de DNE ocorrem dentro de 72 horas após o início da EIA e são definidos como um aumento na pontuação NIHSS em ≥2 ou 4 pontos em relação ao valor basal, o que está intimamente ligado aos resultados clínicos. Dois ensaios clínicos randomizados (ECR) anteriores descobriram que a terapia antiplaquetária dupla combinada com clopidogrel e aspirina pode prevenir DNE e melhorar os resultados neurológicos em pacientes com EIA. No entanto, a ocorrência de DNE permanece elevada, uma vez que a resistência aos medicamentos e as dificuldades de deglutição podem dificultar a administração atempada.

Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que a terapia com estatinas pode reduzir o risco de AVC recorrente e melhorar os resultados neurológicos, e é consistentemente recomendada pelas diretrizes nacionais e internacionais de AVC isquêmico. O estudo SPARCL, publicado no New England Journal of Medicine, demonstrou que em pacientes com histórico de acidente vascular cerebral recente, a redução do LDL-C de ≥2,6 mmol/L para <1,8 mmol/L reduz significativamente o risco de acidente vascular cerebral recorrente e eventos cardiovasculares . Mais recentemente, o estudo INSPIRES, publicado no JAMA Neurology, indicou que a terapia precoce com estatinas dentro de 3 dias do início da EIA reduz significativamente os resultados neurológicos adversos, como a proporção de pacientes com uma pontuação mRS de 2-6 em 90 dias (11,4% vs. .9,8%, P<0,05), em comparação com a terapia tardia com estatinas, embora nenhuma diferença significativa tenha sido observada em eventos de AVC recorrentes em 90 dias. À medida que as diretrizes de AVC evoluíram, a meta de LDL-C para prevenção secundária foi reduzida de 2,6 mmol/L para menos de 1,8 mmol/L. As estatinas e outros agentes hipolipemiantes atuam através de diferentes mecanismos que afetam a síntese, absorção e depuração do colesterol, e seu uso combinado pode produzir um efeito sinérgico. Na reunião anual de 2024 da Sociedade Chinesa de AVC, os especialistas propuseram um novo conceito para o manejo lipídico em pacientes com EIA, com foco no risco lipídico residual e na terapia combinada precoce para alcançar um controle lipídico mais rápido, sustentado e estável.

Os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são uma nova classe de medicamentos hipolipemiantes baseados em anticorpos monoclonais que reduzem os níveis séricos de LDL-C ao inibir a ligação de PCSK9 aos receptores de LDL. Os inibidores de PCSK9 são altamente eficazes na redução dos níveis lipídicos com efeitos adversos mínimos e alta segurança. Os principais inibidores da PCSK9 aprovados para uso clínico são o alirocumabe e o evolocumabe. Diretrizes internacionais recentes afirmaram claramente que os inibidores da PCSK9 podem ser usados ​​em combinação com estatinas ou outros agentes hipolipemiantes ou como monoterapia em pacientes intolerantes às estatinas ou para os quais as estatinas são contraindicadas. Devido aos mecanismos de ação complementares entre as estatinas e os inibidores da PCSK9, seu uso combinado demonstrou proporcionar um efeito redutor de lipídios superior ao dos aditivos. Análises post-hoc do estudo FOURIER, publicado na Stroke, e do estudo ODYSSEY, publicado na Circulation, confirmaram que em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica, a terapia combinada com estatinas e inibidores de PCSK9 reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral isquêmico (1,2% vs. 1,5%, P=0,005; 1,2% contra 1,6%, P=0,01), sem diferença significativa no risco de acidente vascular cerebral hemorrágico entre os grupos.

No entanto, ainda não está claro se a combinação de estatinas e inibidores de PCSK9 melhora os resultados neurológicos no AVC isquêmico agudo, particularmente em pacientes com ICAS, uma vez que faltam evidências de alta qualidade. Um estudo de coorte prospectivo multicêntrico descobriu que para pacientes com EIA com ICAS, a terapia combinada precoce com estatinas e inibidores de PCSK9 dentro de 7 dias após o início reduziu significativamente o risco de recorrência precoce de AVC dentro de 30 dias (5,59% vs. 2,16%, P=0,039). . Um estudo de coorte retrospectivo unicêntrico demonstrou que a terapia combinada precoce com estatinas e inibidores de PCSK9 dentro de 24 horas após o início do AVC reduziu significativamente a incidência de deterioração neurológica precoce (aumento na pontuação NIHSS ≥2 pontos) dentro de 72 horas em comparação com a monoterapia com estatinas (31,9 % versus 12,5%, P = 0,005). Outro estudo de coorte retrospectivo unicêntrico descobriu que, para pacientes com EIA submetidos a trombectomia, a terapia combinada precoce com estatinas e inibidores de PCSK9 reduziu a proporção de pacientes com pontuação NIHSS na alta e pontuação mRS ≤3 (35,6% vs. 52,4%, P=0,041) sem aumentar o risco de hemorragia intracraniana sintomática (8,7% vs. 2,4%, P=0,16). Embora a redução na deterioração neurológica precoce não tenha sido estatisticamente significativa (20,1% vs. 11,9%, P = 0,21), esses estudos apoiam a eficácia e a segurança da terapia combinada de estatinas e inibidores de PCSK9 na melhoria dos resultados neurológicos na EIA, fornecendo uma base confiável para novos ECRs de alta qualidade.

Este estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado tem como objetivo investigar e avaliar os efeitos da terapia combinada precoce com inibidores de PCSK9 e estatinas na deterioração neurológica precoce e outras medidas de resultados neurológicos em pacientes com estenose aterosclerótica intracraniana sintomática, que possui valor clínico significativo.