Effekt och säkerhet av tidig kombinerad terapi med PCSK9-hämmare och statiner vid akut ischemisk stroke (CAPTAIN)

Akut ischemisk stroke (AIS) är en cerebrovaskulär sjukdom med hög incidens, återfall och funktionshinder, vilket utgör ett allvarligt hot mot människors hälsa. Symtomatisk intrakraniell aterosklerotisk stenos (ICAS) är en av de vanligaste orsakerna till ischemisk stroke globalt sett. I asiatiska populationer är ICAS den dominerande subtypen och står för cirka 50 % av alla ischemiska stroke. Trots aggressiv och standardiserad medicinsk behandling möter patienter med ICAS fortfarande en hög återfallsfrekvens av stroke och förekomst av tidig neurologisk försämring (END). Över 50 % av fallen av END inträffar inom 72 timmar efter AIS-debut och definieras som en ökning av NIHSS-poängen med ≥2 eller 4 poäng från baslinjen, vilket är nära kopplat till kliniska resultat. Två tidigare randomiserade kontrollerade studier (RCT) fann att kombinerad clopidogrel och acetylsalicylsyra terapi med dubbla trombocyter kan förhindra END och förbättra neurologiska resultat hos AIS-patienter. Förekomsten av END förblir dock hög, eftersom läkemedelsresistens och sväljsvårigheter kan hindra snabb administrering.

Flera RCT har visat att statinbehandling kan minska risken för återkommande stroke och förbättra neurologiska resultat, och det rekommenderas konsekvent av både nationella och internationella riktlinjer för ischemisk stroke. SPARCL-studien, publicerad i New England Journal of Medicine, visade att hos patienter som nyligen haft stroke minskar en sänkning av LDL-C från ≥2,6 mmol/L till <1,8 mmol/L signifikant risken för återkommande stroke och kardiovaskulära händelser . På senare tid indikerade INSPIRES-studien, publicerad i JAMA Neurology, att tidig statinbehandling inom 3 dagar efter AIS-debut signifikant minskar negativa neurologiska resultat, såsom andelen patienter med en 90-dagars mRS-poäng på 2-6 (11,4 % vs. 9,8 %, P<0,05), jämfört med fördröjd statinbehandling, även om ingen signifikant skillnad observerades i återkommande strokehändelser inom 90 dagar. I takt med att strokeriktlinjerna har utvecklats har LDL-C-målet för sekundär prevention sänkts från 2,6 mmol/L till under 1,8 mmol/L. Statiner och andra lipidsänkande medel verkar genom olika mekanismer som påverkar kolesterolsyntes, absorption och clearance, och deras kombinerade användning kan ge en synergistisk effekt. Vid årsmötet 2024 för Chinese Stroke Society föreslog experter ett nytt koncept för lipidhantering hos AIS-patienter, med fokus på kvarvarande lipidrisk och tidig kombinationsterapi för att uppnå snabbare, ihållande och stabilare lipidkontroll.

Proprotein convertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9)-hämmare är en ny klass av monoklonala antikroppsbaserade lipidsänkande läkemedel som minskar serum-LDL-C-nivåer genom att hämma bindningen av PCSK9 till LDL-receptorer. PCSK9-hämmare är mycket effektiva för att sänka lipidnivåerna med minimala negativa effekter och hög säkerhet. De huvudsakliga PCSK9-hämmarna som är godkända för klinisk användning är alirocumab och evolocumab. De senaste internationella riktlinjerna har tydligt angett att PCSK9-hämmare kan användas i kombination med statiner eller andra lipidsänkande medel eller som monoterapi hos patienter som är statinintoleranta eller för vilka statiner är kontraindicerade. På grund av de komplementära verkningsmekanismerna mellan statiner och PCSK9-hämmare har deras kombinerade användning visat sig ge en mer än additiv lipidsänkande effekt. Post-hoc-analyser av FOURIER-studien, publicerad i Stroke, och ODYSSEY-studien, publicerad i Circulation, bekräftade att hos patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom minskade kombinationsbehandling med statiner och PCSK9-hämmare signifikant risken för ischemisk stroke (1,2 % jämfört med 1,2 %). 1,5 %, P=0,005; 1,2 % mot 1,6 %, P=0,01), utan någon signifikant skillnad i risk för hemorragisk stroke mellan grupperna.

Det är dock fortfarande oklart om kombinationen av statiner och PCSK9-hämmare förbättrar neurologiska resultat vid akut ischemisk stroke, särskilt hos patienter med ICAS, eftersom högkvalitativa bevis saknas. En multicenter, prospektiv kohortstudie fann att för AIS-patienter med ICAS minskade tidig kombinationsbehandling med statiner och PCSK9-hämmare inom 7 dagar efter debut signifikant risken för tidigt återfall av stroke inom 30 dagar (5,59 % vs. 2,16 %, P=0,039) . En retrospektiv kohortstudie med ett centrum visade att tidig kombinationsbehandling med statiner och PCSK9-hämmare inom 24 timmar efter strokedebut signifikant minskade förekomsten av tidig neurologisk försämring (ökning av NIHSS-poäng ≥2 poäng) inom 72 timmar jämfört med statinmonoterapi (31,9) % vs. 12,5 %, P=0,005). En annan retrospektiv kohortstudie med ett enda center fann att för AIS-patienter som genomgår trombektomi minskade tidig kombinationsbehandling med statiner och PCSK9-hämmare andelen patienter med en NIHSS-poäng vid utskrivning och en mRS-poäng på ≤3 (35,6 % vs. 52,4 %, P=0,041) utan att öka risken för symtomatisk intrakraniell blödning (8,7 % vs. 2,4 %, P=0,16). Även om minskningen av tidig neurologisk försämring inte var statistiskt signifikant (20,1 % mot 11,9 %, P=0,21), stöder dessa studier effektiviteten och säkerheten hos kombinationsterapi med statin och PCSK9-hämmare för att förbättra neurologiska resultat i AIS, vilket ger en pålitlig grund för ytterligare högkvalitativa RCT:er.

Denna multicenter, prospektiva, randomiserade kontrollerade studie syftar till att undersöka och utvärdera effekterna av tidig kombinationsbehandling med PCSK9-hämmare och statiner på tidig neurologisk försämring och andra neurologiska utfallsmått hos patienter med symtomatisk intrakraniell aterosklerotisk stenos, vilket har betydande kliniskt värde.