Effekt og sikkerhed ved tidlig kombineret terapi med PCSK9-hæmmere og statiner ved akut iskæmisk slagtilfælde (CAPTAIN)

Akut iskæmisk slagtilfælde (AIS) er en cerebrovaskulær sygdom med høj forekomst, recidiv og invaliditetsrater, der udgør en alvorlig trussel mod menneskers sundhed. Symptomatisk intrakraniel aterosklerotisk stenose (ICAS) er en af ​​de mest almindelige årsager til iskæmisk slagtilfælde globalt. I asiatiske populationer er ICAS den dominerende undertype, der tegner sig for cirka 50 % af alle iskæmiske slagtilfælde. På trods af aggressiv og standardiseret medicinsk behandling står patienter med ICAS stadig over for en høj gentagelsesrate af slagtilfælde og forekomst af tidlig neurologisk forringelse (END). Over 50 % af tilfældene af END forekommer inden for 72 timer efter AIS-debut og er defineret som en stigning i NIHSS-scoren med ≥2 eller 4 point fra baseline, hvilket er tæt forbundet med kliniske resultater. To tidligere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) viste, at kombineret clopidogrel og aspirin dobbelt antitrombocytbehandling kan forhindre END og forbedre neurologiske resultater hos AIS-patienter. Imidlertid er forekomsten af ​​END fortsat høj, da lægemiddelresistens og synkebesvær kan hindre rettidig administration.

Flere RCT'er har vist, at statinbehandling kan reducere risikoen for tilbagevendende slagtilfælde og forbedre neurologiske resultater, og det anbefales konsekvent af både nationale og internationale retningslinjer for iskæmisk slagtilfælde. SPARCL-undersøgelsen, offentliggjort i New England Journal of Medicine, viste, at sænkning af LDL-C fra ≥2,6 mmol/L til <1,8 mmol/L signifikant reducerer risikoen for tilbagevendende slagtilfælde og kardiovaskulære hændelser hos patienter med tidligere slagtilfælde. . For nylig indikerede INSPIRES-undersøgelsen, offentliggjort i JAMA Neurology, at tidlig statinbehandling inden for 3 dage efter AIS-debut signifikant reducerer negative neurologiske resultater, såsom andelen af ​​patienter med en 90-dages mRS-score på 2-6 (11,4 % vs. 9,8 %, P<0,05), sammenlignet med forsinket statinbehandling, selvom der ikke blev observeret nogen signifikant forskel i tilbagevendende slagtilfælde inden for 90 dage. Efterhånden som retningslinjerne for slagtilfælde har udviklet sig, er LDL-C-målet for sekundær forebyggelse blevet sænket fra 2,6 mmol/L til under 1,8 mmol/L. Statiner og andre lipidsænkende midler virker gennem forskellige mekanismer, der påvirker kolesterolsyntese, absorption og clearance, og deres kombinerede anvendelse kan producere en synergistisk effekt. På det årlige møde i 2024 i Chinese Stroke Society foreslog eksperter et nyt koncept for lipidbehandling hos AIS-patienter med fokus på resterende lipidrisiko og tidlig kombinationsbehandling for at opnå hurtigere, vedvarende og stabil lipidkontrol.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) hæmmere er en ny klasse af monoklonale antistof-baserede lipidsænkende lægemidler, der reducerer serum LDL-C niveauer ved at hæmme bindingen af ​​PCSK9 til LDL receptorer. PCSK9-hæmmere er yderst effektive til at sænke lipidniveauer med minimale bivirkninger og høj sikkerhed. De vigtigste PCSK9-hæmmere, der er godkendt til klinisk brug, er alirocumab og evolocumab. Nylige internationale retningslinjer har klart angivet, at PCSK9-hæmmere kan anvendes i kombination med statiner eller andre lipidsænkende midler eller som monoterapi til patienter, der er statin-intolerante, eller for hvem statiner er kontraindiceret. På grund af de komplementære virkningsmekanismer mellem statiner og PCSK9-hæmmere, har deres kombinerede brug vist sig at give en større end additiv lipidsænkende effekt. Post-hoc-analyser af FOURIER-studiet, offentliggjort i Stroke, og ODYSSEY-studiet, offentliggjort i Circulation, bekræftede, at hos patienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom reducerede kombinationsbehandling med statiner og PCSK9-hæmmere signifikant risikoen for iskæmisk slagtilfælde (1,2 % vs. 1,5 %, P=0,005; 1,2 % mod 1,6 %, P=0,01), uden signifikant forskel i risikoen for hæmoragisk slagtilfælde mellem grupperne.

Det er dog stadig uklart, om kombinationen af ​​statiner og PCSK9-hæmmere forbedrer neurologiske resultater ved akut iskæmisk slagtilfælde, især hos patienter med ICAS, da der mangler evidens af høj kvalitet. Et multicenter, prospektivt kohortestudie viste, at for AIS-patienter med ICAS reducerede tidlig kombinationsbehandling med statiner og PCSK9-hæmmere inden for 7 dage efter debut signifikant risikoen for tidligt tilbagefald af slagtilfælde inden for 30 dage (5,59 % vs. 2,16 %, P=0,039) . Et enkeltcenter, retrospektivt kohortestudie viste, at tidlig kombinationsbehandling med statiner og PCSK9-hæmmere inden for 24 timer efter slagtilfældes begyndelse signifikant reducerede forekomsten af ​​tidlig neurologisk forringelse (stigning i NIHSS-score ≥2 point) inden for 72 timer sammenlignet med statinmonoterapi (31,9) % vs. 12,5 %, P=0,005). Et andet enkeltcenter, retrospektivt kohortestudie viste, at for AIS-patienter, der gennemgår trombektomi, reducerede tidlig kombinationsbehandling med statiner og PCSK9-hæmmere andelen af ​​patienter med en NIHSS-score ved udskrivelsen og en mRS-score på ≤3 (35,6 % vs. 52,4 %, P=0,041) uden at øge risikoen for symptomatisk intrakraniel blødning (8,7 % vs. 2,4 %, P=0,16). Selvom reduktionen i tidlig neurologisk forringelse ikke var statistisk signifikant (20,1 % vs. 11,9 %, P=0,21), understøtter disse undersøgelser effektiviteten og sikkerheden af ​​statin- og PCSK9-hæmmerkombinationsterapi til at forbedre neurologiske resultater i AIS, hvilket giver et pålideligt grundlag for yderligere højkvalitets RCT'er.

Denne multicenter, prospektive, randomiserede kontrollerede undersøgelse har til formål at undersøge og evaluere virkningerne af tidlig kombinationsbehandling med PCSK9-hæmmere og statiner på tidlig neurologisk forringelse og andre neurologiske udfaldsmål hos patienter med symptomatisk intrakraniel aterosklerotisk stenose, som har betydelig klinisk værdi.