PCSK9-estäjien ja statiinien varhaisen yhdistelmähoidon teho ja turvallisuus akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa (CAPTAIN)

Akuutti iskeeminen aivohalvaus (AIS) on aivoverisuonisairaus, jonka ilmaantuvuus, uusiutuminen ja työkyvyttömyysaste on korkea ja joka on vakava uhka ihmisten terveydelle. Oireinen kallonsisäinen ateroskleroottinen ahtauma (ICAS) on yksi yleisimmistä iskeemisen aivohalvauksen syistä maailmanlaajuisesti. Aasialaisissa populaatioissa ICAS on hallitseva alatyyppi, joka muodostaa noin 50 % kaikista iskeemisistä aivohalvauksista. Huolimatta aggressiivisesta ja standardoidusta lääkehoidosta ICAS-potilailla on edelleen suuri aivohalvauksen uusiutumisaste ja varhaisen neurologisen heikkenemisen (END) ilmaantuvuus. Yli 50 % END-tapauksista esiintyy 72 tunnin sisällä AIS:n puhkeamisesta, ja ne määritellään NIHSS-pisteiden nousuksi ≥ 2 tai 4 pisteellä lähtötasosta, mikä liittyy läheisesti kliinisiin tuloksiin. Kahdessa aikaisemmassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) havaittiin, että yhdistetty klopidogreelin ja aspiriinin kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito voi estää END:n ja parantaa neurologisia tuloksia AIS-potilailla. END:n esiintyminen on kuitenkin edelleen korkea, koska lääkeresistenssi ja nielemisvaikeudet voivat haitata oikea-aikaista antoa.

Useat RCT-tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinihoito voi vähentää uusiutuvan aivohalvauksen riskiä ja parantaa neurologisia tuloksia, ja sitä suositellaan johdonmukaisesti sekä kotimaisissa että kansainvälisissä iskeemisen aivohalvauksen ohjeissa. New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistu SPARCL-tutkimus osoitti, että potilailla, joilla on äskettäin ollut aivohalvaus, LDL-kolesterolin alentaminen ≥ 2,6 mmol/L:sta < 1,8 mmol/L:iin vähentää merkittävästi uusiutuvien aivohalvausten ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. . Äskettäin JAMA Neurology -lehdessä julkaistu INSPIRES-tutkimus osoitti, että varhainen statiinihoito kolmen päivän sisällä AIS:n alkamisesta vähentää merkittävästi haitallisia neurologisia tuloksia, kuten niiden potilaiden osuutta, joiden 90 päivän mRS-pistemäärä on 2–6 (11,4 % vs. 9,8 %, P < 0,05) verrattuna viivästyneeseen statiinihoitoon, vaikka toistuvissa aivohalvaustapauksissa ei havaittu merkitsevää eroa 90 päivän sisällä. Aivohalvauksen suuntaviivojen kehittyessä LDL-kolesterolitavoite sekundaarisessa ehkäisyssä on laskenut 2,6 mmol/L:sta alle 1,8 mmol/l:aan. Statiinit ja muut lipidejä alentavat aineet toimivat erilaisten kolesterolin synteesiin, imeytymiseen ja puhdistumaan vaikuttavien mekanismien kautta, ja niiden yhteiskäytöllä voi olla synergistinen vaikutus. Kiinan aivohalvausseuran vuoden 2024 vuosikokouksessa asiantuntijat ehdottivat uutta konseptia AIS-potilaiden lipidien hallintaan, jossa keskitytään jäännöslipidiriskiin ja varhaiseen yhdistelmähoitoon nopeamman, kestävämmän ja vakaamman lipidien hallinnan saavuttamiseksi.

Proproteiinikonvertaasin subtilisiinin/keksiinityypin 9 (PCSK9) estäjät ovat uusi luokka monoklonaalisiin vasta-aineisiin perustuvia lipidiä alentavia lääkkeitä, jotka vähentävät seerumin LDL-kolesterolitasoja estämällä PCSK9:n sitoutumista LDL-reseptoreihin. PCSK9-estäjät ovat erittäin tehokkaita lipiditasojen alentamisessa minimaalisilla haitallisilla vaikutuksilla ja korkealla turvallisuudella. Tärkeimmät kliiniseen käyttöön hyväksytyt PCSK9-estäjät ovat alirokumabi ja evolokumabi. Viimeaikaiset kansainväliset ohjeet ovat selkeästi todenneet, että PCSK9-estäjiä voidaan käyttää yhdessä statiinien tai muiden lipidejä alentavien aineiden kanssa tai monoterapiana potilailla, jotka eivät siedä statiineja tai joille statiinit ovat vasta-aiheisia. Statiinien ja PCSK9-estäjien välisten toisiaan täydentävien vaikutusmekanismien vuoksi niiden yhteiskäytön on osoitettu aikaansaavan enemmän kuin additiivinen lipidejä alentava vaikutus. Strokessa julkaistun FOURIER-tutkimuksen ja Circulationissa julkaistun ODYSSEY-tutkimuksen post-hoc-analyysit vahvistivat, että potilailla, joilla oli ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus, yhdistelmähoito statiinien ja PCSK9-estäjien kanssa vähensi merkittävästi iskeemisen aivohalvauksen riskiä (1,2 % vs. 1,5 % P = 0,005; 1,2 % vs. 1,6 % P = 0,01), eikä hemorragisen aivohalvauksen riskissä ollut merkittävää eroa ryhmien välillä.

On kuitenkin edelleen epäselvää, parantaako statiinien ja PCSK9-estäjien yhdistelmä neurologisia tuloksia akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa, erityisesti potilailla, joilla on ICAS, koska laadukasta näyttöä ei ole. Monikeskustutkimuksessa todettiin, että AIS-potilailla, joilla oli ICAS, varhainen yhdistelmähoito statiinien ja PCSK9-estäjien kanssa 7 päivän kuluessa aivohalvauksen alkamisesta vähensi merkittävästi riskiä aivohalvauksen varhaisen uusiutumisen 30 päivän kuluessa (5,59 % vs. 2,16 %, P = 0,039). . Yhden keskuksen retrospektiivinen kohorttitutkimus osoitti, että varhainen yhdistelmähoito statiinien ja PCSK9-estäjien kanssa 24 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta vähensi merkittävästi varhaisen neurologisen heikkenemisen ilmaantuvuutta (NIHSS-pistemäärän nousu ≥ 2 pistettä) 72 tunnin sisällä verrattuna statiinimonoterapiaan (31,9). % vs. 12,5 %, P = 0,005). Toisessa yhden keskuksen retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa havaittiin, että AIS-potilailla, joille tehtiin trombektomia, varhainen yhdistelmähoito statiinien ja PCSK9-estäjien kanssa vähensi niiden potilaiden osuutta, joiden NIHSS-pisteet olivat kotiutuksen yhteydessä ja mRS-pisteet ≤3 (35,6 % vs. 52,4 %). P = 0,041) lisäämättä oireisen intrakraniaalisen verenvuodon riskiä (8,7 % vs. 2,4 %, P = 0,16). Vaikka varhaisen neurologisen heikkenemisen väheneminen ei ollut tilastollisesti merkitsevää (20,1 % vs. 11,9 %, P = 0,21), nämä tutkimukset tukevat statiinin ja PCSK9-estäjän yhdistelmähoidon tehokkuutta ja turvallisuutta AIS:n neurologisten tulosten parantamisessa, mikä tarjoaa luotettavan perustan korkealaatuisille RCT-tutkimuksille.

Tämän monikeskuksen, prospektiivisen, satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen tavoitteena on tutkia ja arvioida PCSK9-estäjien ja statiinien varhaisen yhdistelmähoidon vaikutuksia varhaiseen neurologiseen heikkenemiseen ja muihin neurologisiin tulosmittauksiin potilailla, joilla on oireinen kallonsisäinen ateroskleroottinen ahtauma, jolla on merkittävää kliinistä arvoa.