CART 细胞疗法治疗儿童、青少年和年轻人难治性/复发性急性淋巴细胞白血病的 I 期临床试验 (REALL_CART)
CART 细胞疗法治疗儿童、青少年和年轻人未满足需求的难治性/复发性急性淋巴细胞白血病的 I 期临床试验：可行性和安全性研究 (REALL_CART)。
该临床试验的目标是根据患有复发/难治性CD19+的儿童和年轻人疾病的不同生物标志物，测试学术生产两种不同的抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CART）产品的可行性和安全性B 细胞急性淋巴细胞白血病 (r/r B-ALL) 或复发/难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (r/r T-ALL)。 它旨在回答的主要问题是：
- 自体 CART-19/22 在患有 CD19+/- CD22+ 复发/难治性 r/r B-ALL 疾病的儿童、青少年和年轻人中的安全性和可行性。
- 同种异体 CART-NKG2D（嵌合抗原受体自然杀伤细胞组 2，成员 D）在患有 r/r T-ALL 的儿童、青少年和年轻人中的安全性和可行性。
研究概览
详细说明
通过应用抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞 (CART19)，在治疗复发/难治性 CD19+ 急性淋巴细胞白血病 (r/r ALL) 方面取得了令人难以置信的进展。 然而，在复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗方面尚未取得同等进展。 此外，虽然大多数 CD19+ r/r ALL 患者对 CART19 有反应，但 30-60% 的患者在这种治疗后复发，可能是由于 CAR T 细胞持续时间短以及 CD19 抗原的免疫逃逸或下调。 CART19后复发的ALL患者预后非常差，迫切需要新的治疗方法。 迄今为止，CART19 恶性肿瘤和 T-ALL 后的复发都代表着未满足的医疗需求，目前尚不存在有效或靶向治疗。 最近，我们和其他小组报道了 T-ALL 和急性髓性白血病 (AML) 细胞系如何比 B-ALL 细胞系对 CART-NKG2D（嵌合抗原受体天然杀伤剂组 2，成员 D）细胞毒性更敏感。 我们之前在富有同情心地使用针对双 CD19/CD22 抗原和 NKG2D 配体的 CART 细胞的生产和管理方面拥有丰富的经验。 在此背景下，本次I期临床试验旨在测试根据疾病的不同生物标志物学术生产两种不同CART产品的可行性和安全性。
在本研究 (ReALL_CART) 中，我们提出了一种伞式设计方法，使用自体双 CART-19/22 治疗 CART19 后的 CD19+/-CD22+/- 复发，或使用同种异体 CART-NKG2D 治疗 NKG2DL+ r/r T-ALL。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Antonio Pérez Martínez, MD
- 电话号码：917 27 75 76
- 邮箱：aperezmartinez@salud.madrid.org
学习地点
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Madrid
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Madrid、Madrid、西班牙、28046
- 招聘中
- Hospital Universitario La Paz
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接触：
- Antonio Pérez Martínez, MD
- 电话号码：917 27 75 76
- 邮箱：aperezmartinez@salud.madrid.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ARM A：CD19+/- CD22+ B-ALL，患有复发性或难治性疾病，对常规化疗无反应，并且没有其他可用的治疗方法。 允许使用先前的 CART CD19 疗法进行治疗，但不是强制性的，或者：
- ARM B：患有复发性或难治性疾病的 T-ALL，对常规化疗无反应且没有其他可用的治疗方法。
- 诊断为 ALL 的患者必须适合接受同种异体 HSCT，并且如果 CART 治疗诱导完全缓解且研究者认为这是最佳选择，则愿意进行移植。
- 对于 ARM B，必须有合适的单倍体供体（遵循当地标准操作程序）。
- Lansky（年龄<16岁）或Karnofsky（年龄≥16岁）得分为50或更高。
- 预期寿命超过12周。
- 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 500/μL，除非研究者认为血细胞减少是由潜在白血病引起的，并且可能通过白血病治疗可逆转。
- 血小板计数≥50,000/μL，除非研究者认为血细胞减少是由潜在的白血病引起的，并且可以通过白血病治疗逆转。
- 淋巴细胞绝对计数≥100/μL。
- 足够的肾、肝、肺和心脏功能。
- 有足够的静脉通路且无淋巴单采术禁忌症
- 如果使用抗惊厥药物控制良好，则可以招募患有癫痫症的患者。
- 患者或患者的法律代表、父母或监护人能够提供书面知情同意书。
排除标准：
- 过去 4 周内参加了另一项临床试验。
- 需要全身药物治疗的活动性感染，包括临床上显着的病毒感染或 EBV、CMV、腺病毒、BK 病毒、HHV-6 或曲霉菌不受控制的病毒再激活。
- 任何以下心脏标准：心脏超声心动图LVSF<30%或LVEF<40%；或有临床意义的心包积液。
- 存在 CNS-3 疾病或不受控制的癫痫发作。
- 入组前 7 天内接受主动免疫抑制治疗，但泼尼松 10 mg/天（或同等剂量）除外。
- GFR <30 ml/min 或胆红素 > 正常上限的 3 倍（除非由于吉尔伯特综合征）。
- PI 认为可能干扰试验有效性和/或安全性评估的任何其他情况。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 性活跃的患者必须在输注后至少 12 个月内愿意使用一种更有效的节育方法，直到连续两次测试中不再出现 CAR-T 细胞。 男性伴侣应使用安全套。 有生育潜力的妇女被定义为所有生理上有怀孕能力的妇女。
- 性活跃的男性在输注后至少 12 个月内应在性交时使用安全套，直至连续两次测试中不再出现 CAR-T 细胞。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 臂
患有 CD19+/- CD22+ B-ALL 的儿童和年轻人，患有复发性或难治性疾病，对常规化疗无反应，并且没有其他可用的治疗方法。
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总共两剂自体 CD19/CD22 CAR T 细胞（第一剂高达 0.75x106/kg 新鲜细胞），如果没有 ≥ 1 级细胞因子释放综合征，则第二次输注未冷冻细胞（相同剂量） (CRS) 在接下来的 72 小时内；静脉注射。
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实验性的：B臂
患有复发性或难治性 T-ALL 的儿童和青少年，对常规化疗没有反应，并且没有其他可用的治疗方法。
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总共最多 3x106/kg 的同种异体 CART-NKG2D 细胞将分为三个剂量，最多 1x106/kg 将被输注；静脉注射。
如果没有 ≥ 1 级 CRS（每 48 小时），则首次输注新鲜细胞，第二次和第三次输注未冷冻细胞（相同剂量）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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接受自体 CART-19/22 的患者不良事件的发生率和严重程度
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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不良事件是指对研究药物产生的任何有害和意外反应，无论给药剂量如何。 不良事件将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估和分级，但 CRS 和 ICANS 除外，它们将根据 ASBMT 共识分级进行分级。 如果 AE 不存在 CTCAE 分级，则将使用对应于 1-5 级的轻度、中度、重度、危及生命和致命的严重程度。 |
通过学习完成，平均需要5年
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接受同种异体 CART-NKG2D T 的患者不良事件的发生率和严重程度
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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不良事件是指对研究药物产生的任何有害和意外反应，无论给药剂量如何。 不良事件将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估和分级，但 CRS 和 ICANS 除外，它们将根据 ASBMT 共识分级进行分级。 如果 AE 不存在 CTCAE 分级，则将使用对应于 1-5 级的轻度、中度、重度、危及生命和致命的严重程度。 |
通过学习完成，平均需要5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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CD19/CD22 和 NKG2DL 分别在原代 B 细胞或 T 细胞 ALL 上表达
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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将通过流式细胞术分别测量原发性 B 细胞和 T 细胞恶性肿瘤中 CD19/CD22 和 NKG2DL 的表达。
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通过学习完成，平均需要5年
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CART19/22 和 CART-NKG2D 细胞在患者样本中的持久性
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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将测量患者血液、骨髓和脑脊液样本中 CART19/22 和 CART-NKG2D 细胞的持久性
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通过学习完成，平均需要5年
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细胞因子谱
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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来自患者血清的外周血细胞因子谱。
将分析以下细胞因子：IFN-γ、TNF-α、GMCSF、IL-2、IL-1ß、IL-6、IL-8、IL-10、IL12
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通过学习完成，平均需要5年
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NKG2DL 的 DNA 甲基化谱
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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鉴定原发性 T 细胞恶性肿瘤样本中 NKG2DL（MICA、MICB 和 ULBP 1-3）的 DNA 甲基化谱。
该结果仅在 B 组中进行测量。
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通过学习完成，平均需要5年
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存在可溶性 NKG2DL、ANTI-MICA 和 ANTI-MICB 抗体
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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评估接受 CART-NKG2D 治疗的患者血清中可溶性 NKG2DL 以及 ANTI-MICA 和 ANTI-MICB 抗体的存在情况。
该结果仅在 B 组中进行测量。
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通过学习完成，平均需要5年
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两组的总体反应率
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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反应评估将通过骨髓抽吸物（或在干抽的情况下环锯）来测量。
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通过学习完成，平均需要5年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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严重不良事件的发生率
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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严重不良事件被描述为任何不良的医疗事件，在任何剂量下：
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通过学习完成，平均需要5年
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性能状况
大体时间：通过学习完成，平均需要5年
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如果纳入的患者年龄小于16岁，则将采用兰斯基量表来衡量体能状态；如果年龄在16岁或以上，则将采用卡诺夫斯基量表来衡量。
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通过学习完成，平均需要5年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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