CART-soluterapian vaiheen I kliininen tutkimus refraktaariselle/relapsoituneelle akuutille lymfoblastiselle leukemialle lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (REALL_CART)
Vaiheen I kliininen tutkimus CART-soluterapiasta tulenkestävän/relapsoituneen akuutin lymfoblastisen leukemian hoitoon lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla: toteutettavuus- ja turvallisuustutkimus (REALL_CART).
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on testata kahden erilaisen anti-CD19 kimeerisen antigeenireseptorin T-solutuotteen (CART) akateemisen tuotannon toteutettavuutta ja turvallisuutta taudin eri biomarkkerien perusteella lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen CD19+. B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (r/r B-ALL) tai uusiutunut/refraktorinen T-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (r/r T-ALL). Tärkeimmät kysymykset, joihin se pyrkii vastaamaan, ovat:
- Autologisen CART-19/22:n turvallisuus ja toteutettavuus lapsille, nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on CD19+/- CD22+-relapsiivinen/resistentti sairaus r/r B-ALL:n vuoksi.
- Allogeenisen CART-NKG2D:n (kimeerinen antigeenireseptori, luonnollinen tappaja ryhmä 2, jäsen D) turvallisuus ja toteutettavuus lapsille, nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on r/r T-ALL.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Uskomatonta edistystä on saavutettu uusiutuneen/refraktorin CD19+ akuutin lymfoblastisen leukemian (r/r ALL) hoidossa käyttämällä anti-CD19 kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluja (CART19). Vastaavaa edistystä ei kuitenkaan ole saavutettu uusiutuneen/refraktorisen T-solujen akuutin lymfoblastisen leukemian (T-ALL) hoidossa. Lisäksi ja vaikka suurin osa potilaista, joilla on CD19+ r/r ALL, reagoi CART19:ään, 30–60 % potilaista uusiutuu tämän hoidon jälkeen, mikä johtuu luultavasti CAR T-solujen lyhytkestoisuudesta ja CD19-antigeenin immuunipakosta tai heikentymisestä. . Potilailla, joilla on uusiutunut ALL CART19:n jälkeen, ennuste on erittäin huono, ja uusia hoitomenetelmiä tarvitaan kiireesti. Tähän mennessä sekä CART19-pahanlaatuisten kasvainten jälkeiset uusiutumiset että T-ALL edustavat tyydyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta, jolle ei tällä hetkellä ole olemassa tehokkaita tai kohdennettuja hoitoja. Äskettäin me ja muut ryhmät ovat raportoineet, kuinka T-ALL- ja akuutin myelooisen leukemian (AML) solulinjat olivat herkempiä CART-NKG2D:n (kimeerinen antigeenireseptori, luonnollinen tappajaryhmä 2, jäsen D) sytotoksisuudesta kuin B-ALL-solulinjat. Meillä on aikaisempaa kokemusta CD19/CD22-kaksoisantigeeneihin ja NKG2D-ligandeihin kohdistuvien CART-solujen tuotannosta ja antamisesta erityiskäytössä. Tässä yhteydessä tämä vaiheen I kliininen tutkimus on suunniteltu testaamaan kahden eri CART-tuotteen akateemisen tuotannon toteutettavuutta ja turvallisuutta taudin eri biomarkkerien mukaan.
Tässä tutkimuksessa (ReALL_CART) ehdotamme sateenvarjosuunnittelumetodologiaa, jossa käytetään autologista kaksois-CART-19/22:ta CD19+/-CD22+/- relapsille CART19:n jälkeen tai allogeenistä CART-NKG2D:tä NKG2DL+ r/r T-ALL:lle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Antonio Pérez Martínez, MD
- Puhelinnumero: 917 27 75 76
- Sähköposti: aperezmartinez@salud.madrid.org
Opiskelupaikat
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Espanja, 28046
- Rekrytointi
- Hospital Universitario La Paz
-
Ottaa yhteyttä:
- Antonio Pérez Martínez, MD
- Puhelinnumero: 917 27 75 76
- Sähköposti: aperezmartinez@salud.madrid.org
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- VAARA A: CD19+/- CD22+ B-ALL, jolla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, joka ei reagoi tavanomaiseen kemoterapiaan eikä muuta parantavaa hoitoa ole saatavilla. Hoito aikaisemmalla CART CD19 -hoidolla on sallittua, mutta ei pakollista, TAI:
- KÄSIVARSI B: T-ALL, jolla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, joka ei reagoi tavanomaiseen kemoterapiaan eikä muuta parantavaa hoitoa ole saatavilla.
- Potilaiden, joilla on diagnosoitu ALL, tulee olla sopivia allogeeniseen HSCT:hen ja olla valmiita siirtämään, jos CART-hoito saa aikaan täydellisen remission ja tutkija uskoo sen olevan paras vaihtoehto.
- ARM B:lle on oltava sopiva haploidenttinen luovuttaja (noudattamalla paikallisia vakiotoimintamenettelyjä).
- Lanskyn (ikä < 16 vuotta) tai Karnofskyn (ikä ≥ 16 vuotta) pisteet 50 tai enemmän.
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 500/μL, ellei sytopenia johdu tutkijan mielestä taustalla olevasta leukemiasta ja se on mahdollisesti palautuva leukemiahoidolla.
- Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/μL, ellei sytopenia johdu tutkijan mielestä taustalla olevasta leukemiasta ja se on mahdollisesti palautuva leukemiahoidolla.
- Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 100/μL.
- Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta.
- Riittävä laskimopääsy ja lymfoafereesin vasta-aiheiden puuttuminen
- Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat hyvin hallinnassa kouristuslääkkeillä.
- Potilaat tai potilaan lailliset edustajat, vanhemmat tai huoltajat, jotka voivat antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
Poissulkemiskriteerit:
- Osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen edellisten 4 viikon aikana.
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä lääkehoitoa, mukaan lukien kliinisesti merkittävä virusinfektio tai EBV:n, CMV:n, adenoviruksen, BK-viruksen, HHV-6:n tai Aspergilluksen kontrolloimaton virusreaktivaatio.
- Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä: sydämen kaikukardiografia LVSF < 30 % tai LVEF < 40 %; tai kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio.
- CNS-3-sairaus tai hallitsematon kohtaushäiriö.
- Aktiivinen immuunivastetta heikentävä hoito, lukuun ottamatta prednisonia 10 mg/vrk (tai vastaavaa) 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
- GFR < 30 ml/min tai bilirubiini > 3 kertaa normaalin yläraja (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä).
- Kaikki muut olosuhteet, jotka PI:n mielestä voivat häiritä tutkimuksen tehokkuuden ja/tai turvallisuuden arviointia.
- Raskaana oleville tai imettäville naisille.
- Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on oltava valmiita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisymenetelmistä vähintään 12 kuukauden ajan infuusion jälkeen ja kunnes CAR-T-soluja ei enää ole kahdessa peräkkäisessä testissä. Mieskumppanin tulee käyttää kondomia. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia naisia, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi.
- Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana vähintään 12 kuukauden ajan infuusion jälkeen ja kunnes CAR-T-soluja ei enää ole kahdessa peräkkäisessä testissä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi A
Lapset ja nuoret aikuiset, joilla on CD19+/- CD22+ B-ALL, joilla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, joka ei reagoi tavanomaiseen kemoterapiaan ja joilla ei ole muuta parantavaa hoitoa saatavilla.
|
Yhteensä kaksi annosta autologisia CD19/CD22 CAR T-soluja (ensimmäinen annos enintään 0,75 x 106/kg tuoreita soluja) ja toinen jäätymättömien solujen infuusio (sama annos), jos ei ole ollut ≥ asteen 1 sytokiinien vapautumisoireyhtymää (CRS) seuraavan 72 tunnin aikana; suonensisäisesti.
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi B
Lapset ja nuoret aikuiset, joilla on T-ALL, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen sairaus, jotka eivät reagoi tavanomaiseen kemoterapiaan ja joilla ei ole muuta parantavaa hoitoa saatavilla.
|
Yhteensä enintään 3 x 106/kg allogeenisiä CART-NKG2D-soluja jaettuna kolmeen annokseen, enintään 1 x 106/kg; suonensisäisesti.
Ensimmäinen tuoreiden solujen infuusio ja 2. ja 3. jäätymättömien solujen infuusio (sama annos), jos ei ole ollut ≥ asteen 1 CRS:ää (48 tunnin välein).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vakavuus potilailla, jotka saivat autologista CART-19/22:ta
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Haitallinen tapahtuma on mikä tahansa haitallinen ja tahaton reaktio tutkimuslääkkeeseen annetusta annoksesta riippumatta. Haittatapahtumat arvioidaan ja luokitellaan CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 5.0 mukaisesti, paitsi CRS ja ICANS, jotka luokitellaan ASBMT Consensus Gradingin mukaan. Jos CTCAE-luokitusta ei ole AE:lle, käytetään vakavuutta lievä, keskivaikea, vakava, hengenvaarallinen ja kuolemaan johtava, joka vastaa asteita 1–5. |
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vakavuus potilailla, jotka saivat allogeenista CART-NKG2D T
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Haitallinen tapahtuma on mikä tahansa haitallinen ja tahaton reaktio tutkimuslääkkeeseen annetusta annoksesta riippumatta. Haittatapahtumat arvioidaan ja luokitellaan CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 5.0 mukaisesti, paitsi CRS ja ICANS, jotka luokitellaan ASBMT Consensus Gradingin mukaan. Jos CTCAE-luokitusta ei ole AE:lle, käytetään vakavuutta lievä, keskivaikea, vakava, hengenvaarallinen ja kuolemaan johtava, joka vastaa asteita 1–5. |
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD19/CD22:n ja NKG2DL:n ilmentyminen primaarisessa B- tai T-solun ALL:ssa, vastaavasti
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
CD19/CD22:n ja NKG2DL:n ilmentyminen primaarisissa B- ja T-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa mitataan vastaavasti virtaussytometrialla.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
CART19/22- ja CART-NKG2D-solujen pysyvyys potilaiden näytteissä
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
CART19/22- ja CART-NKG2D-solujen pysyvyys potilaiden veri-, luuydin- ja aivo-selkäydinnestenäytteissä mitataan
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
Sytokiiniprofiili
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Perifeerisen veren sytokiiniprofiili potilaiden seerumista.
Seuraavat sytokiinit analysoidaan: IFN-y, TNF-α, GMCSF, IL-2, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL12
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
NKG2DL:n DNA-metylaatioprofiili
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Tunnista NKG2DL:n (MICA, MICB JA ULBPs 1-3) DNA-metylaatioprofiili primaaristen T-solujen pahanlaatuisten kasvainten näytteistä.
Tämä tulos mitataan vain käsivarressa B.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
Liukoisten NKG2DL- ja ANTI-MICA- ja ANTI-MICB-vasta-aineiden läsnäolo
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Arvioi liukoisten NKG2DL- ja ANTI-MICA- ja ANTI-MICB-vasta-aineiden esiintyminen CART-NKG2D-hoitoa saavien potilaiden seerumissa.
Tämä tulos mitataan vain käsivarressa B.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
Kokonaisnopeusvaste molemmissa käsissä
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Vasteen arviointi mitataan luuytimen aspiraatilla (tai trefiinillä, jos koputus on kuiva).
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Vakavina haittatapahtumina kuvataan mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella:
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
|
Suorituskyvyn tila
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Mukana olevien potilaiden suorituskykyä mitataan Lansky-asteikolla, jos he ovat alle 16-vuotiaita, tai Karnofsky-asteikolla, jos he ovat 16-vuotiaita tai vanhempia.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- HULP 6614
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .