Fase I klinische studie van CART-celtherapie voor refractaire/recidiverende acute lymfoblastische leukemie bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (REALL_CART)
Een fase I klinische studie van CART-celtherapie voor refractaire/recidiverende acute lymfoblastische leukemie met onvervulde behoeften bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen: haalbaarheids- en veiligheidsstudie (REALL_CART).
Het doel van deze klinische proef is het testen van de haalbaarheid en veiligheid van een academische productie van twee verschillende anti-CD19 chimere antigeenreceptor-T-cellen (CART)-producten volgens de verschillende biomarkers van de ziekte bij kinderen en jonge volwassenen met recidiverende/refractaire CD19+. B-cel acute lymfoblastische leukemie (r/r B-ALL) of recidiverende/refractaire T-cel acute lymfoblastische leukemie (r/r T-ALL). De belangrijkste vragen die het wil beantwoorden zijn:
- De veiligheid en haalbaarheid van autologe CART-19/22 bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met een CD19+/- CD22+ recidief/refractaire ziekte voor een r/r B-ALL.
- De veiligheid en haalbaarheid van allogene CART-NKG2D (chimere antigeenreceptor Natural-killer groep 2, lid D) bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met r/r T-ALL.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er is ongelooflijke vooruitgang geboekt bij de behandeling van recidiverende/refractaire CD19+ acute lymfatische leukemie (r/r ALL) door de toepassing van anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen (CART19). Er is echter geen gelijkwaardige vooruitgang geboekt bij de behandeling van recidiverende/refractaire T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL). Bovendien, en hoewel de meerderheid van de patiënten met CD19+ r/r ALL op CART19 reageert, hervalt 30-60% van de patiënten na deze behandeling, waarschijnlijk als gevolg van de korte persistentie van CAR T-cellen en de immuunontsnapping of downregulatie van CD19-antigeen. . Patiënten met recidiverende ALL na CART19 hebben een zeer slechte prognose en er zijn dringend nieuwe behandelmethoden nodig. Tot op heden vertegenwoordigen zowel terugval na CART19-maligniteiten als T-ALL een onvervulde medische behoefte waarvoor momenteel geen effectieve of gerichte therapieën bestaan. Onlangs hebben wij en andere groepen gerapporteerd hoe T-ALL- en acute myeloïde leukemie (AML)-cellijnen gevoeliger waren voor CART-NKG2D-cytotoxiciteit (chimere antigeenreceptor Natural-killer groep 2, lid D) dan B-ALL-cellijnen. We hebben eerdere ervaring met de productie en toediening, onder compassievol gebruik, van CART-cellen die zich richten op dubbele CD19/CD22-antigenen en NKG2D-liganden. In deze context is deze klinische fase I-studie bedoeld om de haalbaarheid en veiligheid van een academische productie van twee verschillende CART-producten te testen op basis van de verschillende biomarkers van de ziekte.
In de huidige studie (ReALL_CART) stellen we een overkoepelende ontwerpmethodologie voor met behulp van autologe dubbele CART-19/22 voor CD19+/-CD22+/- terugval na CART19 of allogene CART-NKG2D voor NKG2DL+ r/r T-ALL.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Antonio Pérez Martínez, MD
- Telefoonnummer: 917 27 75 76
- E-mail: aperezmartinez@salud.madrid.org
Studie Locaties
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Spanje, 28046
- Werving
- Hospital Universitario La Paz
-
Contact:
- Antonio Pérez Martínez, MD
- Telefoonnummer: 917 27 75 76
- E-mail: aperezmartinez@salud.madrid.org
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- ARM A: CD19+/- CD22+ B-ALL met recidiverende of refractaire ziekte die niet reageert op conventionele chemotherapie en waarbij geen andere curatieve therapie beschikbaar is. Behandeling met eerdere CART CD19-therapie is toegestaan, maar niet verplicht, OF:
- ARM B: T-ALL met recidiverende of refractaire ziekte die niet reageert op conventionele chemotherapie en waarbij geen andere curatieve therapie beschikbaar is.
- Patiënten met de diagnose ALL moeten geschikt zijn voor allogene HSCT en bereid zijn over te gaan tot transplantatie als de CART-behandeling volledige remissie induceert en de onderzoeker van mening is dat dit de beste optie is.
- Voor ARM B moet er een geschikte haplo-identieke donor zijn (volgens de lokale standaardprocedures).
- Lansky (leeftijd <16 jaar) of Karnofsky (leeftijd ≥16 jaar) score van 50 of hoger.
- Levensverwachting groter dan 12 weken.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 500/μl tenzij, naar de mening van de onderzoeker, cytopenie het gevolg is van onderliggende leukemie en mogelijk reversibel is met leukemietherapie.
- Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μl, tenzij, naar de mening van de onderzoeker, cytopenie het gevolg is van onderliggende leukemie en mogelijk reversibel is met leukemietherapie.
- Absoluut aantal lymfocyten ≥ 100/μl.
- Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie.
- Adequate veneuze toegang en afwezigheid van contra-indicaties voor lymfaferese
- Patiënten met een convulsieve aandoening kunnen worden geïncludeerd als ze goed onder controle zijn met anticonvulsiva.
- Patiënten of de wettelijke vertegenwoordiger, ouder(s) of voogd van de patiënt die schriftelijke geïnformeerde toestemming kan geven.
Uitsluitingscriteria:
- In de voorgaande 4 weken ingeschreven voor een ander klinisch onderzoek.
- Actieve infectie die systemische medische therapie vereist, waaronder klinisch significante virale infectie of ongecontroleerde virale reactivatie van EBV, CMV, adenovirus, BK-virus, HHV-6 of Aspergillus.
- Een van de volgende cardiale criteria: cardiale echocardiografie met LVSF<30% of LVEF<40%; of klinisch significante pericardiale effusie.
- Aanwezigheid van CZS-3-ziekte of ongecontroleerde epilepsiestoornis.
- Actieve immunosuppressieve therapie met uitzondering van prednison 10 mg/dag (of gelijkwaardig), binnen 7 dagen vóór inschrijving.
- GFR <30 ml/min of bilirubine >3 keer de bovengrens van normaliteit (tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert).
- Elke andere aandoening die, naar de mening van de PI, de werkzaamheids- en/of veiligheidsevaluatie van het onderzoek kan verstoren.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
- Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn een van de effectievere anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende ten minste twaalf maanden na de infusie en totdat CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn bij twee opeenvolgende tests. Mannelijke partner moet een condoom gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden.
- Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap gedurende ten minste 12 maanden na de infusie en totdat CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn bij twee opeenvolgende tests.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Arm A
Kinderen en jongvolwassenen met CD19+/- CD22+ B-ALL met recidiverende of refractaire ziekte die niet reageren op conventionele chemotherapie en waarvoor geen andere curatieve therapie beschikbaar is.
|
Een totaal van twee doses autologe CD19/CD22 CAR T-cellen (eerste dosis van maximaal 0,75x106/kg verse cellen) en een tweede infusie van niet-bevroren cellen (dezelfde dosis) als er geen ≥ graad 1 cytokine-release-syndroom is geweest (CRS) in de volgende 72 uur; intraveneus.
|
|
Experimenteel: Arm B
Kinderen en jonge volwassenen met T-ALL met recidiverende of refractaire ziekte die niet reageren op conventionele chemotherapie en waarvoor geen andere curatieve therapie beschikbaar is.
|
Er zullen in totaal maximaal 3x106/kg allogene CART-NKG2D-cellen, verdeeld over drie doses van maximaal 1x106/kg, worden geïnfundeerd; intraveneus.
Eerste infusie van verse cellen, en de 2e en 3e infusie van niet-bevroren cellen (dezelfde dosis) als er geen CRS ≥ graad 1 is geweest (elke 48 uur).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie en ernst van bijwerkingen bij patiënten die autologe CART-19/22 kregen
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Een bijwerking is elke schadelijke en onbedoelde reactie op een onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht de toegediende dosis. Bijwerkingen worden beoordeeld en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, met uitzondering van CRS en ICANS, die worden beoordeeld volgens de ASBMT Consensus Grading. Als er geen CTCAE-indeling bestaat voor een bijwerking, wordt de ernst van mild, matig, ernstig, levensbedreigend en fataal, overeenkomend met graad 1-5, gebruikt. |
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Incidentie en ernst van bijwerkingen bij patiënten die allogene CART-NKG2D T kregen
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Een bijwerking is elke schadelijke en onbedoelde reactie op een onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht de toegediende dosis. Bijwerkingen worden beoordeeld en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, met uitzondering van CRS en ICANS, die worden beoordeeld volgens de ASBMT Consensus Grading. Als er geen CTCAE-indeling bestaat voor een bijwerking, wordt de ernst van mild, matig, ernstig, levensbedreigend en fataal, overeenkomend met graad 1-5, gebruikt. |
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Expressie van CD19/CD22 en NKG2DL op respectievelijk primaire B- of T-cel ALL
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
De expressie van CD19/CD22 en NKG2DL op primaire B- en T-celmaligniteiten zal respectievelijk worden gemeten met behulp van flowcytometrie.
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Persistentie van CART19/22- en CART-NKG2D-cellen in patiëntenmonsters
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
De persistentie van CART19/22- en CART-NKG2D-cellen in bloed-, beenmerg- en hersenvochtmonsters van patiënten zal worden gemeten
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Cytokine profiel
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Perifeer bloedcytokineprofiel uit het serum van de patiënt.
De volgende cytokinen zullen worden geanalyseerd: IFN-γ, TNF-α, GMCSF, IL-2, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL12
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
DNA-methylatieprofiel van NKG2DL
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Identificeer het DNA-methylatieprofiel van NKG2DL (MICA, MICB EN ULBP's 1-3) in monsters van primaire T-celmaligniteiten.
Deze uitkomst wordt alleen gemeten in arm B.
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Aanwezigheid van oplosbare NKG2DL- en ANTI-MICA- en ANTI-MICB-antilichamen
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Evalueer de aanwezigheid van oplosbare NKG2DL- en ANTI-MICA- en ANTI-MICB-antilichamen in het serum van patiënten onder CART-NKG2D-therapie.
Deze uitkomst wordt alleen gemeten in arm B.
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Algemene respons in beide armen
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Beoordeling van de respons zal worden gemeten door middel van beenmergaspiraat (of trephine in geval van dry tap).
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Ernstige bijwerkingen worden omschreven als elk ongewenst medisch voorval dat, bij elke dosis:
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
|
Prestatiestatus
Tijdsspanne: Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
De prestatiestatus van de geïncludeerde patiënten wordt gemeten met de Lansky-schaal als ze jonger zijn dan 16 jaar, of met de Karnofsky-schaal als ze 16 jaar of ouder zijn.
|
Via afronding van de studie, gemiddeld 5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HULP 6614
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .