评价B1962注射液治疗晚期恶性肿瘤疗效和安全性的多中心、开放标签IIa期临床研究

纳入标准：

• 患者必须满足以下所有标准才有资格参加本研究：

  1. 自愿参与研究并提供签署并注明日期的知情同意书；
  2. 知情同意时年龄≥18岁；

  3. 经组织学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，对一线标准治疗已失败或无反应，或不能耐受标准治疗，或无标准有效治疗方案，或拒绝标准治疗；既往接受过不超过 4 种全身抗肿瘤治疗。 具体肿瘤种类队列如下：

     • 复发性铂耐药上皮性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和/或输卵管癌）：病理证实的卵巢上皮恶性肿瘤、输卵管上皮恶性肿瘤、原发性腹膜癌；并诊断为铂类耐药（对铂类治疗的反应持续时间在最后一次铂类治疗后 6 个月内）

       • 三阴性乳腺癌：经病理证实ER、PR、HER-2阴性的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌。 ER、PR 阴性定义为：IHC ER < 1%，IHC PR < 1%。 HER-2阴性定义为IHC HER-2（-）或（1+），必须进行FISH且结果为HER-2阴性（2+） ③宫颈癌：病理证实不能手术的局部晚期或转移性宫颈癌癌症

         • 小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实、无法手术的局部晚期或转移性小细胞肺癌

           ⑤ 胆道癌：经病理证实不可切除的局部晚期或转移性胆道癌，包括胆囊癌、肝内、肝外胆管癌

           ⑥ 肝细胞癌：经病理证实的肝细胞癌（不包括混合性肝细胞癌）；巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期，不适合根治性手术和/或局部治疗或手术和/或局部治疗后无根治性进展的B期； Child-Pugh A 肝功能；对于食管胃静脉曲张患者，如果胃镜或影像学、超声等检查提示重度（G3）静脉曲张或红色征阳性，提示静脉出血风险较高，则不允许参加本研究。

           ⑦ 结直肠癌：经病理证实不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌

           ⑧非鳞状非小细胞肺癌：经病理证实不可切除的、不能含有小细胞肺癌成分的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

  4. 愿意遵守方案规定的访视、研究治疗、实验室测试以及其他与研究相关的程序和要求；
  5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现评分 0-1；
  6. 预计生存时间3个月以上；
  7. 存在至少一个经 CT 或 MRI 证实的可测量病灶（非放射治疗野），且符合 RECIST v1.1 标准；

  8. 足够的器官和骨髓功能：

     血液系统（筛查前2周内未输血、未使用G-CSF、未用药矫正）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10 9/L，血小板（PLT）≥75×10 9/L，血红蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限(ULN)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤3.0×ULN、天冬氨酸转氨酶(AST)≤3.0×ULN；肝转移患者：ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN；

     肾功能：

     我。肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式*计算）；

     * 计算公式为：Ccr（ml/min）=[（140-年龄）×体重kg×F]/[血清肌酐（mg/dl）×72]（男性F=1，女性F=0.85） 尿蛋白<2+（即0、±或1+）或蛋白尿≤1g/24小时 注：所有尿液分析中尿蛋白≥2+的患者必须进行24小时尿液采集且蛋白尿≤1g/24小时必须确认的小时数 凝血：凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 × ULN，活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN；

  9. 对于女性患者：

     非母乳喂养的育龄女性同意从签署 ICF 起就使用高效避孕措施，并在研究期间和最后一次给药后 3 个月内使用这种避孕措施；入组前 7 天内血液妊娠结果（人绒毛膜促性腺激素 HCG）必须为阴性；无生育能力（即生理上无法怀孕）的女性，包括手术绝育的女性（已接受双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或子宫切除术）或筛查前绝经后≥12个月的女性（非治疗引起的闭经） ;

  10. 具有生育能力的女性伴侣的男性患者必须同意从签署 ICF 开始、研究期间以及最后一次给药后 3 个月内使用高效避孕措施。

排除标准：

• 符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

  1. 既往使用过抗PD-1单克隆抗体、抗PD-L1单克隆抗体或其他含有PD-(L)1靶点的抗肿瘤药物；
  2. 既往使用过大分子VEGF/VEGFR抑制剂如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗的患者；
  3. 已知对研究药物或其任何成分过敏，或既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体或双特异性抗体严重过敏；
  4. 女性患者怀孕或哺乳期；
  5. 首次服用研究药物前4周内进行过重大手术，或研究期间计划进行的重大手术；对于原发性或转移性肝癌：首剂研究药物前4周内接受过肝脏局部治疗（如经动脉化疗栓塞、经导管栓塞、肝动脉灌注、放疗、放射栓塞或射频消融等）；
  6. 既往抗癌治疗不良反应尚未恢复至NCI-CTCAE v5.0等级≤1级（脱发等研究者认为无安全风险的除外）；
  7. 具有脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎临床症状的患者，或有其他证据表明脑或脊髓转移未得到控制的患者（首次给药前至少4周内症状稳定且影像学研究显示疾病稳定的患者除外）；
  8. 有临床症状或胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流的患者；
  9. 筛查影像学显示肿瘤包裹重要血管或有明显坏死、空洞，研究者判断进入研究存在出血风险；根据肿瘤部位的解剖学分类，诊断中央型肺癌，或肿瘤累及肺门有出血风险的患者。
  10. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（HIV 1/2抗体阳性）或获得性免疫缺陷综合征相关疾病；
  11. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA高于检测单位正常值上限；或丙型肝炎抗体（HCV-Ab）阳性且HCV-RNA定量>检测单位正常值上限；或已知的活动性梅毒感染；
  12. 首次给药研究药物前4周内出现不受控制的细菌、病毒、真菌感染和其他病原体感染（如支原体、寄生虫等）需要全身治疗；
  13. 重大心血管疾病史，包括但不限于：需要临床干预的恶性心律失常；或首次给药前6个月内患有急性冠状动脉综合征（心肌梗死和心绞痛）；或符合纽约心脏协会 (NYHA) 功能二级或更高标准的充血性心力衰竭；或左心室射血分数 (LVEF) < 50%；标准治疗后高血压控制不佳或抗高血压治疗依从性差；有高血压危象或高血压脑病病史；和严重的血管疾病（例如需要手术的主动脉瘤）；
  14. 患有凝血障碍、出血性疾病或研究者判断有出血风险的其他病症的患者，如皮肤伤口、手术部位、伤口部位、未完全愈合的严重粘膜溃疡或骨折，或活动性胃十二指肠溃疡、胃肠道溃疡等。首次给药前6个月内发生过出血、肠梗阻、溃疡性结肠炎、食管胃静脉曲张、胃肠道穿孔；
  15. 首次给药研究药物前4周内出现肺出血/咯血（每日出血/咯血量≥2.5ml）；
  16. 首次给药研究药物前 7 天内进行活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置；
  17. 首次服用研究药物前6个月内发生动脉或静脉血栓，或中风或短暂性脑缺血发作；
  18. 首次服用研究药物后 14 天内接受过不稳定的抗凝或溶栓治疗；
  19. 在首次服用研究药物后 14 天内，长期使用阿司匹林（> 325 mg/天）或已知抑制血小板功能的非甾体类抗炎药，或噻吩并吡啶类药物（如噻氯匹定、氯吡格雷）或磷酸二酯酶抑制剂（如双嘧达莫、西洛他唑）进行治疗；
  20. 药物治疗无法稳定控制糖尿病；药物治疗无法稳定控制的甲状腺疾病，例如甲状腺功能亢进症；
  21. 当前或既往患有特发性肺纤维化或特发性肺炎；目前患有急性肺部疾病、间质性肺疾病或肺炎（放疗引起的局部间质性肺炎除外）、肺纤维化等；因任何原因出现严重呼吸困难、肺功能不全或持续吸氧；
  22. 筛选前2年内患有活动性自身免疫性疾病或需要全身治疗的自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎或肾小球肾炎；例外：仅通过激素替代疗法控制的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣）​​、受控制的乳糜泻；
  23. 首次给药研究药物前 14 天内进行全身性皮质类固醇治疗（强的松 > 10 mg/天或同类等效药物）或其他免疫抑制剂全身治疗；例外情况包括局部、眼部、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇治疗，全身吸收最少，或预防性短期（≤ 7 天）使用皮质类固醇（例如，对造影剂过敏），或用于治疗非-自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）；
  24. 首次给药前4周内接受过最后一次全身抗肿瘤治疗（生物制剂治疗等），首次给药前2周内接受过化疗或激素抗肿瘤治疗，接受过非特异性免疫调节治疗（如首次给药前2周内服用过白细胞介素、干扰素、胸腺肽、环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、肿瘤坏死因子等），并接受过中草药或首次服用前1周内有抗肿瘤适应症的中成药；
  25. 既往接受过器官或造血干细胞移植；
  26. 筛查前5年内有其他肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌除外，且已接受成功的根治性手术；
  27. 筛选前 4 周内已接受过减毒疫苗或计划在研究期间接受减毒疫苗；
  28. 参加临床研究并在首次给药前4周内接受研究药物的患者；
  29. 首次给药前 12 个月内有酗酒或吸毒史；
  30. 已知可能影响试验依从性的精神疾病；
  31. 其他严重的全身性疾病或实验室异常或研究者认为不适合本研究的其他原因。