Uno studio clinico multicentrico di Fase IIa in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione B1962 nel trattamento dei tumori solidi maligni avanzati

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento in questo studio:

  1. Partecipazione volontaria allo studio e fornitura del consenso informato firmato e datato;
  2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato;

  3. Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente che non hanno risposto o non hanno risposto alla terapia standard di prima linea, o non possono tollerare la terapia standard, o non hanno un regime terapeutico standard efficace, o rifiutano la terapia standard; e non più di 4 linee di precedente terapia antitumorale sistemica. Le coorti specifiche di specie tumorali erano le seguenti:

     • Cancro ovarico epiteliale platino-resistente ricorrente (incluso cancro primario peritoneale e/o delle tube di Falloppio): tumore maligno epiteliale ovarico patologicamente confermato, tumore maligno epiteliale delle tube di Falloppio, cancro peritoneale primario; e con diagnosi di resistenza al platino (la durata della risposta alla terapia a base di platino è entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino)

       • Carcinoma mammario triplo negativo: carcinoma mammario non resecabile localmente avanzato o metastatico confermato patologicamente con ER, PR e HER-2 negativi. La negatività ER, PR è stata definita come: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. La negatività di HER-2 è definita come IHC HER-2 (-) o (1+), e deve essere eseguita la FISH e il risultato è negativo per HER-2 (2+) ③ Cancro cervicale: cervice patologicamente confermata inoperabile localmente avanzata o metastatica cancro

         • Carcinoma polmonare a piccole cellule: carcinoma polmonare a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente, inoperabile, localmente avanzato o metastatico

           ⑤ Cancro delle vie biliari: cancro delle vie biliari non resecabile, localmente avanzato o metastatico, confermato patologicamente, compreso il cancro della colecisti e il colangiocarcinoma intraepatico ed extraepatico

           ⑥ Carcinoma epatocellulare: carcinoma epatocellulare patologicamente confermato (escluso carcinoma epatocellulare misto); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio C, non idoneo per chirurgia radicale e/o trattamento locale o stadio B senza progressione radicale dopo intervento chirurgico e/o trattamento locale; Child-Pugh A funzionalità epatica; per i pazienti con varici esofagogastriche, se la gastroscopia o l'imaging, l'ecografia e altri esami suggeriscono varici gravi (G3) o un segno rosso positivo, che indica un alto rischio di sanguinamento venoso, non sono autorizzati a partecipare a questo studio.

           ⑦ Cancro del colon-retto: cancro del colon-retto non resecabile localmente avanzato o metastatico, confermato patologicamente

           ⑧ Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso: cancro polmonare non a piccole cellule non resecabile localmente avanzato o metastatico, confermato patologicamente, che non può contenere una componente di cancro polmonare a piccole cellule.

  4. Disponibilità a rispettare le visite specificate nel protocollo, il trattamento in studio, i test di laboratorio e altre procedure e requisiti relativi allo studio;
  5. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
  6. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi;
  7. Presenza di almeno una lesione misurabile (campo non radioterapico) confermata da TC o RM che soddisfa i criteri RECIST v1.1;

  8. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo:

     Sistema ematologico (nessuna trasfusione, nessun utilizzo di G-CSF, nessun farmaco per la correzione nelle 2 settimane prima dello screening): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, piastrine (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L； Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN;

     Funzione renale:

     io. Creatinina ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault *);

     * La formula è: Ccr (ml/min) = [(140-età) × peso kg × F]/[creatinina sierica (mg/dl) × 72] (F = 1 per i maschi e 0,85 per le femmine) ii. Proteine ​​urinarie < 2 + (cioè 0, ± o 1 +) o proteinuria ≤ 1 g/24 ore Nota: tutti i pazienti con proteine ​​urinarie ≥ 2 + nell'analisi delle urine devono avere una raccolta delle urine delle 24 ore e proteinuria ≤ 1 g/24 devono essere confermate le ore Coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e parziale attivato tempo di tromboplastina (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Per le pazienti donne:

     Le donne in età fertile, che non allattano al seno, accettano di utilizzare un contraccettivo altamente efficace firmando l'ICF e di utilizzare questo contraccettivo durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose; i risultati della gravidanza tramite sangue (gonadotropina corionica umana hCG) devono essere negativi entro 7 giorni prima dell'arruolamento; Donne in età non fertile (ossia, fisiologicamente incapaci di rimanere incinte), comprese quelle sterilizzate chirurgicamente (sottoposte a ovariectomia bilaterale, legatura bilaterale delle tube o isterectomia) o in postmenopausa da ≥ 12 mesi prima dello screening (amenorrea non dovuta al trattamento) ;

  10. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace a partire dalla firma dell'ICF e per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

  1. Precedente utilizzo di anticorpo monoclonale anti-PD-1, anticorpo monoclonale anti-PD-L1 o altri agenti antineoplastici contenenti target PD- (L) 1;
  2. Pazienti che hanno precedentemente utilizzato inibitori macromolecolari VEGF/VEGFR come bevacizumab, ramucirumab;
  3. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti, o precedente grave ipersensibilità alle preparazioni proteiche macromolecolari/anticorpi monoclonali o anticorpi bispecifici;
  4. Le pazienti di sesso femminile sono in gravidanza o in allattamento;
  5. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o intervento chirurgico maggiore pianificato durante il periodo di studio; Per cancro al fegato primario o metastatico: trattamento locale del fegato (come chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transcatetere, infusione arteriosa epatica, radioterapia, radioembolizzazione o ablazione con radiofrequenza, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
  6. Reazioni avverse derivanti da una precedente terapia antitumorale che non sono ritornate al grado NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (eccetto alopecia e altri per i quali lo sperimentatore ritiene che non vi sia alcun rischio per la sicurezza);
  7. Pazienti con sintomi clinici di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale, meningite carcinomatosa o pazienti con altre evidenze di metastasi cerebrali o del midollo spinale incontrollate (ad eccezione di sintomi stabili e studi di imaging che mostrano malattia stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose);
  8. Pazienti con sintomi clinici o versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggi ripetuti;
  9. L'imaging di screening ha mostrato un tumore che racchiudeva vasi sanguigni vitali o necrosi e cavità evidenti e il ricercatore ha ritenuto che l'ingresso nello studio avrebbe causato rischio di sanguinamento; in base alla classificazione anatomica della sede del tumore, alla diagnosi di cancro del polmone centrale o di tumore che coinvolge l'ilo con rischio di sanguinamento.
  10. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita;
  11. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e DNA dell'HBV superiore al limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; o quantificazione positiva degli anticorpi dell'epatite C (HCV-Ab) e dell'HCV-RNA > limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; o nota infezione attiva da sifilide;
  12. Infezioni batteriche, virali, fungine e altre infezioni da agenti patogeni non controllate (come micoplasma, parassiti, ecc.) che richiedono un trattamento sistemico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
  13. Storia di malattie cardiovascolari significative, incluse ma non limitate a: aritmia maligna che richiede intervento clinico; o sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio e angina pectoris) nei 6 mesi precedenti la prima dose; o insufficienza cardiaca congestizia che soddisfa i criteri di classe funzionale II della New York Heart Association (NYHA) o superiori; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; ipertensione scarsamente controllata con il trattamento standard o scarsa compliance alla terapia antipertensiva; storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; e malattia vascolare significativa (p. es., aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico);
  14. Pazienti con disturbi della coagulazione, disturbi emorragici o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore a rischio di sanguinamento, come ferite cutanee, siti chirurgici, siti di ferite, gravi ulcere della mucosa o fratture che non sono guarite completamente, o ulcere gastroduodenali attive, ulcere gastrointestinali sanguinamento, ostruzione intestinale, colite ulcerosa, varici esofagogastriche, perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima dose;
  15. Emorragia polmonare/emottisi (sanguinamento giornaliero/volume di emottisi ≥ 2,5 ml) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
  16. Biopsia o altro intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, escluso il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare;
  17. Trombosi arteriosa o venosa, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio;
  18. Terapia anticoagulante o trombolitica instabile entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio;
  19. Trattamento cronico con aspirina (> 325 mg/die) o farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica, o tienopiridine come ticlopidina, clopidogrel o inibitori della fosfodiesterasi come dipiridamolo, cilostazolo entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio;
  20. Diabete mellito non stabilmente controllato dalla terapia farmacologica; malattie della tiroide non stabilmente controllate dalla terapia farmacologica, come l'ipertiroidismo;
  21. Fibrosi polmonare idiopatica attuale o pregressa o polmonite idiopatica; malattia polmonare acuta in corso, malattia polmonare interstiziale o polmonite (ad eccezione della polmonite interstiziale locale indotta dalla radioterapia), fibrosi polmonare, ecc.; dispnea grave, insufficienza polmonare o inalazione continua di ossigeno per qualsiasi motivo;
  22. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che richiedono un trattamento sistemico entro 2 anni prima dello screening, incluse ma non limitate a miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, vasculite o glomerulonefrite; Eccezioni: ipotiroidismo controllato dalla sola terapia ormonale sostitutiva, condizioni dermatologiche che non richiedono terapia sistemica (ad es. vitiligine, psoriasi), malattia celiaca controllata;
  23. Terapia sistemica con corticosteroidi (prednisone > 10 mg/die o equivalente della stessa classe) o terapia sistemica con altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; Le eccezioni comprendono il trattamento con corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo, o l'uso profilattico a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto), o per il trattamento di pazienti non -condizioni autoimmuni (ad esempio, ipersensibilità ritardata causata da allergeni da contatto);
  24. Ha ricevuto l'ultima terapia antitumorale sistemica (terapia con agenti biologici, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose, chemioterapia o terapia antitumorale ormonale entro 2 settimane prima della prima dose, ha ricevuto una terapia immunomodulante non specifica (come interleuchina, interferone, timosina, ciclofosfamide, metotrexato, talidomide, fattore di necrosi tumorale, ecc.) entro 2 settimane prima della prima dose e hanno ricevuto medicinali erboristici cinesi o Medicina brevettata cinese con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose;
  25. Precedente trapianto di organi o cellule staminali emopoietiche;
  26. Anamnesi di altre neoplasie nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare guarito, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma papillare della tiroide, che erano stati sottoposti a intervento chirurgico radicale con successo;
  27. Ha ricevuto vaccini attenuati nelle 4 settimane precedenti lo screening o prevede di ricevere vaccini attenuati durante lo studio;
  28. Pazienti che hanno partecipato a uno studio clinico e hanno ricevuto il farmaco in studio entro 4 settimane prima della prima dose;
  29. Storia di abuso di alcol o droghe nei 12 mesi precedenti la prima dose;
  30. Disturbo psichiatrico noto che potrebbe influenzare la conformità allo studio;
  31. Altre malattie sistemiche gravi o anomalie di laboratorio o altri motivi considerati non idonei per questo studio dallo sperimentatore.