En multisenter, åpen klinisk fase IIa-studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til B1962-injeksjon ved behandling av avanserte ondartede solide svulster

Inkluderingskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for registrering i denne studien:

  1. Frivillig deltakelse i studien og levering av signert og datert informert samtykke;
  2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke;

  3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte ondartede solide svulster som har sviktet eller ikke har respondert på førstelinje standardbehandling, eller som ikke kan tolerere standardbehandling, eller som ikke har noe standard effektivt behandlingsregime, eller som nekter standardbehandling; og ikke mer enn 4 linjer med tidligere systemisk antitumorterapi. Spesifikke svulster-kohorter var som følger:

     • Tilbakevendende platinaresistent epitelial eggstokkreft (inkludert primær buk- og/eller egglederkreft): patologisk bekreftet ovarieepitelkreft, malignitet i egglederepitel, primær bukhinnekreft; og diagnostisert platina-resistent (varigheten av respons på platina-basert terapi er innen 6 måneder etter siste dose platina-basert terapi)

       • Trippel-negativ brystkreft: patologisk bekreftet ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft med negativ ER, PR og HER-2. ER, PR-negativitet ble definert som: IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. HER-2 negativitet er definert som IHC HER-2 (-) eller (1+), og FISH må utføres og resultatet er negativt for HER-2 (2+) ③ Livmorhalskreft: patologisk bekreftet inoperabel lokalt avansert eller metastatisk livmorhalskreft kreft

         • Småcellet lungekreft: histologisk eller cytologisk bekreftet, inoperabel, lokalt avansert eller metastatisk småcellet lungekreft

           ⑤ Galleveiskreft: Patologisk bekreftet uoperabel lokalt avansert eller metastatisk galleveiskreft, inkludert galleblærekreft og intrahepatisk og ekstrahepatisk kolangiokarsinom

           ⑥ Hepatocellulært karsinom: patologisk bekreftet hepatocellulært karsinom (unntatt blandet hepatocellulært karsinom); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, ikke egnet for radikal kirurgi og/eller lokal behandling eller stadium B uten radikal progresjon etter operasjon og/eller lokal behandling; Child-Pugh A leverfunksjon; for pasienter med esophagogastric varicer, hvis gastroskopi eller bildediagnostikk, ultralyd og andre undersøkelser tyder på alvorlige (G3) varicer eller positivt rødt tegn, som indikerer høy risiko for venøs blødning, har de ikke lov til å delta i denne studien.

           ⑦ Kolorektal kreft: patologisk bekreftet ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk kolorektal kreft

           ⑧ Ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft: patologisk bekreftet ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft som ikke kan inneholde en småcellet lungekreftkomponent.

  4. Vilje til å overholde protokollspesifiserte besøk, studiebehandling, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer og krav;
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoengsum 0-1;
  6. Forventet overlevelsestid på mer enn 3 måneder;
  7. Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon (ikke-strålebehandlingsfelt) bekreftet ved CT eller MR som oppfyller RECIST v1.1-kriteriene;

  8. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon:

     Hematologisk system (ingen transfusjon, ingen bruk av G-CSF, ingen medisiner for korreksjon innen 2 uker før screening): absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, blodplater (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L； Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; for pasienter med levermetastaser: ALAT ≤ 5,0 × ULN, ASAT ≤ 5,0 × ULN;

     Nyrefunksjon:

     jeg. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen *);

     * Formelen er: Ccr (ml/min) = [(140-alder) × vekt kg × F]/[serumkreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 for menn og 0,85 for kvinner) ii. Urinprotein < 2 + (dvs. 0, ± eller 1 +) eller proteinuri ≤ 1 g/24 timer Merk: Alle pasienter med ≥ 2 + urinprotein i urinanalyse må ha en 24-timers urinsamling og proteinuri ≤ 1 g/24 timer må bekreftes Koagulasjon: protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. For kvinnelige pasienter:

     Kvinner i fertil alder, som ikke ammer, godtar å bruke svært effektiv prevensjon fra signering av ICF og bruker denne prevensjonen under studien og i 3 måneder etter siste dose; blodgraviditetsresultater (humant koriongonadotropin hCG) må være negative innen 7 dager før registrering; Kvinner av ikke-fertil alder (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravide), inkludert de som er kirurgisk sterilisert (som har gjennomgått bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller hysterektomi), eller postmenopausale i ≥ 12 måneder før screening (amenoré ikke på grunn av behandling) ;

  10. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon fra og med signering av ICF og under studiens varighet og i 3 måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

  1. Tidligere bruk av anti-PD-1 monoklonalt antistoff, anti-PD-L1 monoklonalt antistoff eller andre antineoplastiske midler som inneholder PD-(L) 1 mål;
  2. Pasienter som tidligere har brukt makromolekylære VEGF/VEGFR-hemmere som bevacizumab, ramucirumab;
  3. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller noen av dets komponenter, eller tidligere alvorlig overfølsomhet overfor makromolekylære proteinpreparater/monoklonale antistoffer eller bispesifikke antistoffer;
  4. Kvinnelige pasienter er gravide eller ammer;
  5. Større operasjon innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet, eller planlagt større operasjon innen studieperioden; For primær eller metastatisk leverkreft: lokal behandling av lever (som transarteriell kjemoembolisering, transkateterembolisering, leverarteriell infusjon, strålebehandling, radioembolisering eller radiofrekvensablasjon, etc.) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet;
  6. Bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har kommet seg til NCI-CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (bortsett fra alopecia og annet som etterforskeren anser det ikke er noen sikkerhetsrisiko for);
  7. Pasienter med kliniske symptomer på hjernemetastaser, ryggmargskompresjon, karsinomatøs meningitt eller pasienter med andre tegn på ukontrollerte hjerne- eller ryggmargsmetastaser (bortsett fra stabile symptomer og avbildningsstudier som viser stabil sykdom i minst 4 uker før første dose);
  8. Pasienter med kliniske symptomer eller pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering;
  9. Screening avbildning viste svulst som omsluttet vitale blodårer eller åpenbar nekrose og hulrom, og etterforskeren vurderte at å gå inn i studien ville forårsake blødningsrisiko; i henhold til anatomisk klassifisering av svulstplassering, diagnose av sentral lungekreft eller svulst som involverer hilum med blødningsrisiko.
  10. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV 1/2 antistoff-positiv) eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom;
  11. Positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), og HBV-DNA høyere enn øvre grense for normalverdien til deteksjonsenheten; eller positivt hepatitt C-antistoff (HCV-Ab) og HCV-RNA kvantifisering > øvre grense for normalverdien for deteksjonsenheten; eller kjent aktiv syfilisinfeksjon;
  12. Ukontrollerte bakterielle, virale, soppinfeksjoner og andre patogeninfeksjoner (som mykoplasma, parasitter, etc.) som krever systemisk behandling innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet;
  13. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: ondartet arytmi som krever klinisk intervensjon; eller akutt koronarsyndrom (myokardinfarkt og angina pectoris) innen 6 måneder før første dose; eller kongestiv hjertesvikt som oppfyller New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse II eller høyere kriterier; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %; dårlig kontrollert hypertensjon med standardbehandling eller dårlig etterlevelse av antihypertensiv terapi; historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; og betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgi);
  14. Pasienter med koagulasjonsforstyrrelser, blødningsforstyrrelser eller andre tilstander som etterforskeren vurderer å være utsatt for blødning, slik som hudsår, operasjonssteder, sårsteder, alvorlige slimhinnesår eller brudd som ikke har grodd helt, eller aktive gastroduodenale sår, gastrointestinale blødning, intestinal obstruksjon, ulcerøs kolitt, esophagogastric varicer, gastrointestinal perforering innen 6 måneder før første dose;
  15. Lungeblødning/hemoptyse (daglig blødning/hemoptysevolum ≥ 2,5 ml) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet;
  16. Biopsi eller annen mindre operasjon innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, unntatt plassering av vaskulær tilgangsutstyr;
  17. Arteriell eller venøs trombose, eller hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet;
  18. Ustabil antikoagulant eller trombolytisk behandling innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet;
  19. Kronisk behandling med aspirin (> 325 mg/dag) eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler kjent for å hemme blodplatefunksjonen, eller tienopyridiner som tiklopidin, klopidogrel eller fosfodiesterasehemmere som dipyridamol, cilostazol innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet;
  20. Diabetes mellitus ikke stabilt kontrollert av medikamentell behandling; skjoldbruskkjertelsykdommer som ikke er stabilt kontrollert av medikamentell behandling, slik som hypertyreose;
  21. Nåværende eller tidligere idiopatisk lungefibrose eller idiopatisk lungebetennelse; nåværende akutt lungesykdom, interstitiell lungesykdom eller lungebetennelse (unntatt lokal interstitiell lungebetennelse indusert av strålebehandling), lungefibrose, etc.; alvorlig dyspné, pulmonal insuffisiens eller kontinuerlig oksygeninnånding av en eller annen grunn;
  22. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling innen 2 år før screening, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt; Unntak: hypotyreose kontrollert av hormonerstatningsterapi alene, dermatologiske tilstander som ikke krever systemisk terapi (f.eks. vitiligo, psoriasis), kontrollert cøliaki;
  23. Systemisk kortikosteroidbehandling (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende av samme klasse) eller systemisk terapi med andre immunsuppressive midler innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet; Unntak inkluderer behandling med topikale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon, eller profylaktisk kortvarig (≤ 7 dager) bruk av kortikosteroider (f.eks. allergi mot kontrastmidler), eller for behandling av ikke-kontrastmidler. -autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhet forårsaket av kontaktallergener);
  24. Fikk siste systemiske antitumorbehandling (behandling med biologiske midler osv.) innen 4 uker før første dose, kjemoterapi eller hormonantitumorbehandling innen 2 uker før første dose, fikk ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (som f.eks. interleukin, interferon, tymosin, cyklofosfamid, metotreksat, thalidomid, tumornekrosefaktor, etc.) innenfor 2 uker før første dose, og mottok kinesisk urtemedisin eller kinesisk patentmedisin med antitumorindikasjoner innen 1 uke før første dose;
  25. Tidligere organ- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
  26. Anamnese med andre neoplasmer innen 5 år før screening, bortsett fra helbredet kutant basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, cervical carcinoma in situ, papillært skjoldbruskkarsinom, som hadde gjennomgått vellykket radikal kirurgi;
  27. Har mottatt svekkede vaksiner innen 4 uker før screening eller planlegger å motta svekkede vaksiner under studien;
  28. Pasienter som deltok i en klinisk studie og fikk studiemedisin innen 4 uker før første dose;
  29. Anamnese med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 12 måneder før første dose;
  30. Kjent psykiatrisk lidelse som kan påvirke etterlevelse av forsøk;
  31. Andre alvorlige systemiske sykdommer eller laboratorieavvik eller andre årsaker som etterforskeren anser som uegnet for denne studien.