Wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne fazy IIa mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa wstrzykiwania B1962 w leczeniu zaawansowanych złośliwych guzów litych

Kryteria włączenia:

• Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Dobrowolny udział w badaniu oraz wyrażenie świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą;
  2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody;

  3. Pacjenci z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, którzy nie zareagowali lub nie zareagowali na standardowe leczenie pierwszego rzutu, nie tolerują standardowego leczenia, nie mają standardowego skutecznego schematu leczenia lub odmawiają standardowego leczenia; i nie więcej niż 4 linie wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. Konkretne kohorty gatunków nowotworów były następujące:

     • Nawrotowy rak nabłonkowy jajnika oporny na platynę (w tym pierwotny rak otrzewnej i/lub jajowodu): patologicznie potwierdzony nowotwór nabłonkowy jajnika, nowotwór nabłonkowy jajowodu, pierwotny rak otrzewnej; i zdiagnozowano oporność na platynę (czas trwania odpowiedzi na terapię na bazie platyny wynosi w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii na bazie platyny)

       • Potrójnie ujemny rak piersi: patologicznie potwierdzony, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z ujemnym wynikiem ER, PR i HER-2. Negatywność ER, PR zdefiniowano jako: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. Wynik ujemny pod względem HER-2 definiuje się jako IHC HER-2 (-) lub (1 +), należy wykonać FISH i wynik jest ujemny w kierunku HER-2 (2 +) ③ Rak szyjki macicy: potwierdzony patologicznie, nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami szyjki macicy rak

         • Drobnokomórkowy rak płuca: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami drobnokomórkowy rak płuca

           ⑤ Rak dróg żółciowych: potwierdzony patologicznie, nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak dróg żółciowych, w tym rak pęcherzyka żółciowego oraz rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych

           ⑥ Rak wątrobowokomórkowy: patologicznie potwierdzony rak wątrobowokomórkowy (z wyłączeniem mieszanego raka wątrobowokomórkowego); Rak wątroby w Barcelonie (BCLC) stopień C, nieodpowiedni do radykalnej operacji i/lub leczenia miejscowego lub stopień B bez radykalnej progresji po operacji i/lub leczeniu miejscowym; Child-Pugh Czynność wątroby; w przypadku pacjentów z żylakami przełyku, jeśli gastroskopia lub badania obrazowe, ultrasonograficzne i inne badania wykażą obecność ciężkich żylaków (G3) lub dodatni znak czerwony wskazujący na wysokie ryzyko krwawienia żylnego, nie mogą brać udziału w tym badaniu.

           ⑦ Rak jelita grubego: potwierdzony patologicznie, nieoperacyjny rak jelita grubego, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami

           ⑧ Niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca: potwierdzony patologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca, który nie może zawierać składnika drobnokomórkowego raka płuc.

  4. Gotowość do przestrzegania wizyt określonych w protokole, leczenia objętego badaniem, badań laboratoryjnych i innych procedur i wymagań związanych z badaniem;
  5. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
  6. Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 3 miesiące;
  7. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany (pole nieradioterapeutyczne) potwierdzonej za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, która spełnia kryteria RECIST v1.1;

  8. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego:

     Układ hematologiczny (bez transfuzji, bez stosowania G-CSF, bez leków korygujących w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, płytki krwi (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normalna (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby: ALT ≤ 5,0 × GGN, AST ≤ 5,0 × GGN;

     Funkcja nerek:

     I. Kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta*);

     * Wzór to: Ccr (ml/min) = [(140-wiek) × masa ciała kg × F]/[kreatynina w surowicy (mg/dl) × 72] (F = 1 dla mężczyzn i 0,85 dla kobiet) ii. Białko w moczu < 2 + (tj. 0, ± lub 1 +) lub białkomocz ≤ 1 g/24 godziny Uwaga: Wszyscy pacjenci z ≥ 2 + białkiem w moczu w badaniu moczu muszą mieć 24-godzinną zbiórkę moczu i białkomocz ≤ 1 g/24 godziny należy potwierdzić Koagulacja: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;

  9. Dla pacjentek:

     Kobiety w wieku rozrodczym, które nie karmią piersią, wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od chwili podpisania ICF i stosowania tej antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki; wyniki ciąży z krwi (ludzka gonadotropina kosmówkowa hCG) muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed włączeniem; Kobiety nie mogące zajść w ciążę (tj. fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę), w tym kobiety poddane sterylizacji chirurgicznej (po obustronnym wycięciu jajników, obustronnym podwiązaniu jajowodów lub histerektomii) lub po menopauzie przez ≥ 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (brak miesiączki niezwiązany z leczeniem) ;

  10. Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, począwszy od podpisania ICF i przez cały czas trwania badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

  1. Wcześniejsze zastosowanie przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1, przeciwciała monoklonalnego anty-PD-L1 lub innych środków przeciwnowotworowych zawierających cel PD-(L)1;
  2. Pacjenci, którzy wcześniej stosowali makrocząsteczkowe inhibitory VEGF/VEGFR, takie jak bewacyzumab, ramucyrumab;
  3. Znana nadwrażliwość na badany lek lub którykolwiek z jego składników lub wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na makrocząsteczkowe preparaty białkowe/przeciwciała monoklonalne lub przeciwciała bispecyficzne;
  4. Pacjentki są w ciąży lub karmią piersią;
  5. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub planowany poważny zabieg chirurgiczny w okresie badania; W przypadku pierwotnego lub przerzutowego raka wątroby: miejscowe leczenie wątroby (takie jak przeztętnicza chemoembolizacja, embolizacja przezcewnikowa, wlew do tętnicy wątrobowej, radioterapia, radioembolizacja lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
  6. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 w NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia i innych, w przypadku których badacz uzna, że ​​nie stanowią one ryzyka dla bezpieczeństwa);
  7. Pacjenci z klinicznymi objawami przerzutów do mózgu, ucisku na rdzeń kręgowy, nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub pacjenci z innymi objawami niekontrolowanych przerzutów do mózgu lub rdzenia kręgowego (z wyjątkiem stabilnych objawów i badań obrazowych wykazujących stabilizację choroby przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką);
  8. Pacjenci z objawami klinicznymi lub wysiękiem w jamie opłucnej, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym wielokrotnego drenażu;
  9. Badania przesiewowe wykazały guz otaczający ważne naczynia krwionośne lub wyraźną martwicę i jamę ustną, a badacz ocenił, że włączenie się do badania spowodowałoby ryzyko krwawienia; zgodnie z anatomiczną klasyfikacją lokalizacji guza, rozpoznaniem raka ośrodkowego płuca lub guza obejmującego wnękę z ryzykiem krwawienia.
  10. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pozytywny wynik w postaci przeciwciał przeciwko HIV 1/2) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności;
  11. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i DNA HBV wyższe niż górna granica normalnej wartości jednostki wykrywającej; lub dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab) i oznaczenie ilościowe HCV-RNA > górna granica normalnej wartości jednostki wykrywającej; lub znane aktywne zakażenie kiłą;
  12. Niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i inne zakażenia patogenami (takimi jak mykoplazma, pasożyty itp.) wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
  13. Historia poważnych chorób układu krążenia, w tym między innymi: złośliwej arytmii wymagającej interwencji klinicznej; lub ostry zespół wieńcowy (zawał mięśnia sercowego i dławica piersiowa) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; lub zastoinowa niewydolność serca spełniająca kryteria II lub wyższej klasy czynnościowej New York Heart Association (NYHA); lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze przy standardowym leczeniu lub zła współpraca z terapią hipotensyjną; historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej; i znacząca choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający operacji);
  14. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia, zaburzeniami krwawienia lub innymi stanami uznanymi przez badacza za narażone na ryzyko krwawienia, takimi jak rany skóry, miejsca zabiegu chirurgicznego, rany, ciężkie owrzodzenia błony śluzowej lub złamania, które nie zagoiły się całkowicie, lub czynne wrzody żołądka i dwunastnicy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe krwawienie, niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, żylaki przełyku i żołądka, perforacja przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
  15. Krwotok płucny/krwioplucie (dzienne krwawienie/objętość krwioplucia ≥ 2,5 ml) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
  16. Biopsja lub inna drobna operacja w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyłączeniem założenia urządzeń dostępu naczyniowego;
  17. Zakrzepica tętnicza lub żylna, udar lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
  18. Niestabilna terapia przeciwzakrzepowa lub trombolityczna w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku;
  19. Przewlekłe leczenie aspiryną (> 325 mg/dobę) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi, lub tienopirydynami, takimi jak tyklopidyna, klopidogrel lub inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak dipirydamol, cilostazol, w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku;
  20. Cukrzyca niestabilnie kontrolowana przez terapię lekową; choroby tarczycy, których nie można stabilnie kontrolować za pomocą terapii lekowej, takie jak nadczynność tarczycy;
  21. obecne lub przebyte idiopatyczne zwłóknienie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc; obecna ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią), zwłóknienie płuc itp.; ciężka duszność, niewydolność płuc lub ciągłe wdychanie tlenu z dowolnej przyczyny;
  22. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek; Wyjątki: niedoczynność tarczycy kontrolowana wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, schorzenia dermatologiczne niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łuszczyca), kontrolowana celiakia;
  23. Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami (prednizon > 10 mg/dobę lub odpowiednik tej samej klasy) lub terapia ogólnoustrojowa innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku; Wyjątki obejmują leczenie kortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowymi, donosowymi lub wziewnymi o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym lub profilaktyczne krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie kortykosteroidów (np. -choroby autoimmunologiczne (np. nadwrażliwość opóźniona spowodowana alergenami kontaktowymi);
  24. Otrzymał ostatnią ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (leki biologiczne itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, chemioterapię lub hormonalną terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, otrzymał nieswoiste leczenie immunomodulacyjne (np. interleukina, interferon, tymozyna, cyklofosfamid, metotreksat, talidomid, czynnik martwicy nowotworu itp.) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i otrzymywały chińskie leki ziołowe lub Chiński lek patentowy ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką;
  25. Wcześniejszy przeszczep narządu lub krwiotwórczych komórek macierzystych;
  26. Historia innych nowotworów w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka brodawkowatego tarczycy, które przeszły pomyślnie radykalną operację;
  27. otrzymał szczepionki atenuowane w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planuje otrzymać szczepionki atenuowane w trakcie badania;
  28. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym i otrzymali badany lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
  29. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką;
  30. Znane zaburzenie psychiczne, które może mieć wpływ na przestrzeganie zasad badania;
  31. Inne poważne choroby ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub z innych powodów uznanych przez badacza za nieodpowiednie do tego badania.