Een multicenter, open-label fase IIa klinische studie om de werkzaamheid en veiligheid van B1962-injectie bij de behandeling van geavanceerde kwaadaardige solide tumoren te evalueren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

  1. Vrijwillige deelname aan het onderzoek en verstrekking van ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming;
  2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming;

  3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumoren die niet of niet hebben gereageerd op eerstelijns standaardtherapie, of standaardtherapie niet kunnen verdragen, of geen standaard effectief behandelregime hebben, of standaardtherapie weigeren; en niet meer dan 4 lijnen eerdere systemische antitumortherapie. Specifieke cohorten van tumorsoorten waren als volgt:

     • Recidiverende platina-resistente epitheliale eierstokkanker (waaronder primaire peritoneale en/of eileiderkanker): pathologisch bevestigde maligniteit van het ovariumepitheel, eileiderepitheel maligniteit, primaire peritoneale kanker; en gediagnosticeerd met platina-resistente (duur van de respons op platina-gebaseerde therapie is binnen 6 maanden na de laatste dosis platina-gebaseerde therapie)

       • Triple-negatieve borstkanker: pathologisch bevestigde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met negatieve ER, PR en HER-2. ER, PR-negativiteit werd gedefinieerd als: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. HER-2-negativiteit wordt gedefinieerd als IHC HER-2 (-) of (1 +), en FISH moet worden uitgevoerd en het resultaat is negatief voor HER-2 (2 +) ③ Baarmoederhalskanker: pathologisch bevestigde inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde baarmoederhalskanker kanker

         • Kleincellige longkanker: histologisch of cytologisch bevestigde, inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde kleincellige longkanker

           ⑤ Galwegkanker: Pathologisch bevestigde, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde galwegkanker, waaronder galblaaskanker en intrahepatisch en extrahepatisch cholangiocarcinoom

           ⑥ Hepatocellulair carcinoom: pathologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom (exclusief gemengd hepatocellulair carcinoom); Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium C, niet geschikt voor radicale chirurgie en/of lokale behandeling of stadium B zonder radicale progressie na operatie en/of lokale behandeling; Child-Pugh Een leverfunctie; Patiënten met oesofagogastrische varices mogen niet deelnemen aan dit onderzoek als gastroscopie of beeldvorming, echografie en andere onderzoeken wijzen op ernstige (G3) spataderen of een positief rood teken, wat wijst op een hoog risico op veneuze bloedingen.

           ⑦ Colorectale kanker: pathologisch bevestigde, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker

           ⑧ Niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker: pathologisch bevestigde inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker die geen kleincellige longkankercomponent kan bevatten.

  4. Bereidheid om te voldoen aan in het protocol gespecificeerde bezoeken, onderzoeksbehandelingen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures en vereisten;
  5. Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
  6. Verwachte overlevingstijd van meer dan 3 maanden;
  7. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie (niet-bestralingstherapieveld), bevestigd door CT of MRI, die voldoet aan de RECIST v1.1-criteria;

  8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie:

     Hematologisch systeem (geen transfusie, geen gebruik van G-CSF, geen medicatie voor correctie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l; Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN, aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN; voor patiënten met levermetastasen: ALT ≤ 5,0 x ULN, AST ≤ 5,0 x ULN;

     Nierfunctie:

     i. Creatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule *);

     * Formule is: Ccr (ml/min) = [(140-leeftijd) × gewicht kg × F]/[serumcreatinine (mg/dl) × 72] (F = 1 voor mannen en 0,85 voor vrouwen) ii. Urine-eiwit < 2+ (dwz 0, ± of 1+) of proteïnurie ≤ 1 g/24 uur Opmerking: Alle patiënten met ≥ 2+ urine-eiwit bij urineonderzoek moeten 24 uur per dag urine verzamelen en proteïnurie ≤ 1 g/24 uur moet worden bevestigd Stolling: protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN of internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

  9. Voor vrouwelijke patiënten:

     Vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen borstvoeding geven, gaan akkoord met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf de ondertekening van de ICF en gebruiken deze anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis; bloedzwangerschapsresultaten (humaan choriongonadotrofine hCG) moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving negatief zijn; Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (dat wil zeggen fysiologisch niet in staat zijn zwanger te worden), inclusief vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn (die een bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinden van de eileiders of hysterectomie hebben ondergaan) of die ≥ 12 maanden vóór de screening postmenopauzaal zijn (amenorroe die niet het gevolg is van de behandeling) ;

  10. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf de ondertekening van de ICF en voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

  1. Voorafgaand gebruik van monoklonaal antilichaam tegen PD-1, monoklonaal antilichaam tegen PD-L1 of andere antineoplastische middelen die het PD-(L)1-doelwit bevatten;
  2. Patiënten die eerder macromoleculaire VEGF/VEGFR-remmers hebben gebruikt, zoals bevacizumab, ramucirumab;
  3. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de componenten ervan, of eerdere ernstige overgevoeligheid voor macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen of bispecifieke antilichamen;
  4. Vrouwelijke patiënten zijn zwanger of geven borstvoeding;
  5. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een geplande grote operatie binnen de onderzoeksperiode; Voor primaire of gemetastaseerde leverkanker: lokale behandeling van de lever (zoals transarteriële chemo-embolisatie, transkatheter-embolisatie, arteriële hepatische infusie, radiotherapie, radio-embolisatie of radiofrequente ablatie, enz.) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  6. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn hersteld tot NCI-CTCAE v5.0 graad ≤ 1 (behalve alopecia en andere waarvoor de onderzoeker van oordeel is dat er geen veiligheidsrisico bestaat);
  7. Patiënten met klinische symptomen van hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg, carcinomateuze meningitis, of patiënten met andere aanwijzingen voor ongecontroleerde metastasen in de hersenen of het ruggenmerg (behalve stabiele symptomen en beeldvormende onderzoeken die een stabiele ziekte aantonen gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis);
  8. Patiënten met klinische symptomen of pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen;
  9. Screeningsbeelden toonden aan dat een tumor vitale bloedvaten omhulde of duidelijke necrose en holtes, en de onderzoeker oordeelde dat deelname aan het onderzoek bloedingsrisico zou veroorzaken; volgens anatomische classificatie van tumorlocatie, diagnose van centrale longkanker, of tumor waarbij hilum betrokken is met bloedingsrisico.
  10. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichaampositief) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte;
  11. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en HBV-DNA hoger dan de bovengrens van de normale waarde van de detectie-eenheid; of positieve hepatitis C-antilichaam (HCV-Ab) en HCV-RNA-kwantificering > de bovengrens van de normale waarde van de detectie-eenheid; of een bekende actieve syfilisinfectie;
  12. Ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmelinfecties en andere pathogene infecties (zoals mycoplasma, parasieten, enz.) die een systemische behandeling vereisen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  13. Voorgeschiedenis van significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot: kwaadaardige aritmie die klinische interventie vereist; of acuut coronair syndroom (myocardinfarct en angina pectoris) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis; of congestief hartfalen dat voldoet aan de criteria van functionele klasse II of hoger van de New York Heart Association (NYHA); of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%; slecht gecontroleerde hypertensie met standaardbehandeling of slechte therapietrouw met antihypertensieve therapie; voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; en significante vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysma waarvoor een operatie nodig is);
  14. Patiënten met stollingsstoornissen, bloedingsstoornissen of andere aandoeningen waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze risico lopen op bloedingen, zoals huidwonden, operatieplaatsen, wondplaatsen, ernstige slijmvlieszweren of fracturen die niet volledig zijn genezen, of actieve gastroduodenale zweren, gastro-intestinale zweren bloeding, darmobstructie, colitis ulcerosa, spataderen in de slokdarm, gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
  15. Longbloeding/bloedspuwing (dagelijks bloedings-/bloedspuwingvolume ≥ 2,5 ml) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  16. Biopsie of andere kleine chirurgie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van plaatsing van vasculaire toegangsapparaten;
  17. Arteriële of veneuze trombose, of beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  18. Instabiele antistollings- of trombolytische therapie binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel;
  19. Chronische behandeling met aspirine (> 325 mg/dag) of niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen, of thienopyridines zoals ticlopidine, clopidogrel of fosfodiësteraseremmers zoals dipyridamol en cilostazol binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  20. Diabetes mellitus niet stabiel onder controle door medicamenteuze behandeling; schildklierziekten die niet stabiel onder controle worden gehouden door medicamenteuze therapie, zoals hyperthyreoïdie;
  21. Huidige of eerdere idiopathische longfibrose of idiopathische pneumonie; huidige acute longziekte, interstitiële longziekte of pneumonie (behalve lokale interstitiële pneumonie veroorzaakt door radiotherapie), longfibrose, enz.; ernstige kortademigheid, longinsufficiëntie of voortdurende zuurstofinhalatie om welke reden dan ook;
  22. Actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen binnen 2 jaar vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculitis of glomerulonefritis; Uitzonderingen: hypothyreoïdie onder controle door alleen hormoonsubstitutietherapie, dermatologische aandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis), gecontroleerde coeliakie;
  23. Systemische behandeling met corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalent van dezelfde klasse) of systemische therapie met andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Uitzonderingen zijn onder meer behandeling met topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie, of profylactisch kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van corticosteroïden (bijv. allergie voor contrastmiddelen), of voor de behandeling van niet-corticosteroïden. -auto-immuunziekten (bijvoorbeeld vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door contactallergenen);
  24. De laatste systemische antitumortherapie (therapie met biologische middelen enz.) binnen 4 weken vóór de eerste dosis heeft ontvangen, chemotherapie of hormoonantitumortherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, niet-specifieke immunomodulerende therapie heeft ontvangen (zoals interleukine, interferon, thymosine, cyclofosfamide, methotrexaat, thalidomide, tumornecrosefactor, enz.) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, en Chinese kruidengeneeskunde of Chinees patentgeneesmiddel hebben ontvangen met antitumorindicaties binnen 1 week vóór de eerste dosis;
  25. Eerdere orgaan- of hematopoietische stamceltransplantatie;
  26. Geschiedenis van andere neoplasmata binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van genezen cutaan basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, papillair schildkliercarcinoom, die een succesvolle radicale operatie hebben ondergaan;
  27. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de screening verzwakte vaccins ontvangen of is van plan tijdens het onderzoek verzwakte vaccins te krijgen;
  28. Patiënten die hebben deelgenomen aan een klinische studie en binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen;
  29. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
  30. Bekende psychiatrische stoornis die de naleving van het onderzoek kan beïnvloeden;
  31. Andere ernstige systemische ziekten of laboratoriumafwijkingen of andere redenen die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor dit onderzoek.