En multicenter, öppen fas IIa klinisk studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av B1962-injektion vid behandling av avancerade maligna solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till registrering i denna studie:

  1. Frivilligt deltagande i studien och tillhandahållande av undertecknat och daterat informerat samtycke;
  2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke;

  3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade maligna solida tumörer som har misslyckats eller misslyckats med att svara på första linjens standardterapi, eller som inte kan tolerera standardterapi, eller som inte har någon effektiv standardbehandlingsregim eller vägrar standardterapi; och inte mer än 4 rader av tidigare systemisk antitumörterapi. Specifika tumörarter var följande:

     • Återkommande platinaresistent epitelial äggstockscancer (inklusive primär buk- och/eller äggledarcancer): patologiskt bekräftad ovarieepitelmalignitet, malignitet i äggledaren, primär peritonealcancer; och diagnostiserad platinaresistent (svartiden på platinabaserad behandling är inom 6 månader efter den sista dosen av platinabaserad behandling)

       • Trippelnegativ bröstcancer: patologiskt bekräftad inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med negativ ER, PR och HER-2. ER, PR-negativitet definierades som: IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. HER-2-negativitet definieras som IHC HER-2 (-) eller (1+), och FISH måste utföras och resultatet är negativt för HER-2 (2+) ③ Livmoderhalscancer: patologiskt bekräftad inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad livmoderhalscancer cancer

         • Småcellig lungcancer: histologiskt eller cytologiskt bekräftad, inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad småcellig lungcancer

           ⑤ Gallvägscancer: Patologiskt bekräftad inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad gallvägscancer, inklusive gallblåscancer och intrahepatisk och extrahepatisk kolangiokarcinom

           ⑥ Hepatocellulärt karcinom: patologiskt bekräftat hepatocellulärt karcinom (exklusive blandat hepatocellulärt karcinom); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, inte lämplig för radikal kirurgi och/eller lokal behandling eller stadium B utan radikal progression efter operation och/eller lokal behandling; Child-Pugh En leverfunktion; för patienter med esofagogastriska varicer, om gastroskopi eller bildbehandling, ultraljud och andra undersökningar tyder på allvarliga (G3) varicer eller positivt rött tecken, vilket indikerar hög risk för venös blödning, får de inte delta i denna studie.

           ⑦ Kolorektal cancer: patologiskt bekräftad ooperbar lokalt avancerad eller metastaserad kolorektal cancer

           ⑧ Icke-småcellig icke-småcellig lungcancer: patologiskt bekräftad ooperbar lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig icke-småcellig lungcancer som inte kan innehålla en småcellig lungcancerkomponent.

  4. Villighet att följa protokollspecificerade besök, studiebehandling, laboratorietester och andra studierelaterade procedurer och krav;
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng 0-1;
  6. Förväntad överlevnadstid på mer än 3 månader;
  7. Närvaro av minst en mätbar lesion (icke-strålbehandlingsfält) bekräftad med CT eller MRI som uppfyller RECIST v1.1-kriterierna;

  8. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion:

     Hematologiskt system (ingen transfusion, ingen användning av G-CSF, ingen medicinering för korrigering inom 2 veckor före screening): absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, trombocyter (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L； Leverfunktion: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN; för patienter med levermetastaser: ALAT ≤ 5,0 × ULN, ASAT ≤ 5,0 × ULN;

     Njurfunktion:

     i. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel *);

     * Formel är: Ccr (ml/min) = [(140-ålder) × vikt kg × F]/[serumkreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 för män och 0,85 för kvinnor) ii. Urinprotein < 2 + (dvs. 0, ± eller 1 +) eller proteinuri ≤ 1 g/24 timmar Obs: Alla patienter med ≥ 2 + urinprotein i urinanalys måste ha en 24-timmars urinuppsamling och proteinuri ≤ 1 g/24 timmar måste bekräftas Koagulation: protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. För kvinnliga patienter:

     Kvinnor i fertil ålder, som inte ammar, samtycker till att använda högeffektivt preventivmedel från undertecknande av ICF och använder detta preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen; graviditetsresultat i blod (humant koriongonadotropin hCG) måste vara negativa inom 7 dagar före inskrivning; Kvinnor av icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögna att bli gravida), inklusive de som är kirurgiskt steriliserade (som har genomgått bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller hysterektomi), eller postmenopausala i ≥ 12 månader före screening (amenorré som inte beror på behandling) ;

  10. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel från och med undertecknande av ICF och under studiens varaktighet och i 3 månader efter den sista dosen.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

  1. Tidigare användning av anti-PD-1 monoklonal antikropp, anti-PD-L1 monoklonal antikropp eller andra antineoplastiska medel som innehåller PD-(L)1-mål;
  2. Patienter som tidigare har använt makromolekylära VEGF/VEGFR-hämmare såsom bevacizumab, ramucirumab;
  3. Känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller någon av dess komponenter, eller tidigare allvarlig överkänslighet mot makromolekylära proteinberedningar/monoklonala antikroppar eller bispecifika antikroppar;
  4. Kvinnliga patienter är gravida eller ammar;
  5. Stor operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller planerad större operation inom studieperioden; För primär eller metastaserad levercancer: lokal behandling av lever (såsom transarteriell kemoembolisering, transkateterembolisering, leverarteriell infusion, strålbehandling, radioembolisering eller radiofrekvensablation, etc.) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
  6. Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har återhämtat sig till NCI-CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (förutom alopeci och andra för vilka utredaren anser att det inte finns någon säkerhetsrisk);
  7. Patienter med kliniska symtom på hjärnmetastaser, ryggmärgskompression, karcinomatös meningit eller patienter med andra tecken på okontrollerade hjärn- eller ryggmärgsmetastaser (förutom stabila symtom och avbildningsstudier som visar stabil sjukdom i minst 4 veckor före den första dosen);
  8. Patienter med kliniska symtom eller pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering;
  9. Screening avbildning visade tumör som innesluter vitala blodkärl eller uppenbar nekros och hålrum, och utredaren bedömde att inträde i studien skulle orsaka blödningsrisk; enligt anatomisk klassificering av tumörlokalisering, diagnos av central lungcancer eller tumör som involverar hilum med blödningsrisk.
  10. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion (HIV 1/2 antikroppspositiv) eller förvärvad immunbristsyndrom-relaterad sjukdom;
  11. Positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och HBV-DNA högre än den övre gränsen för normalvärdet för detektionsenheten; eller positiv hepatit C-antikropp (HCV-Ab) och HCV-RNA kvantifiering > den övre gränsen för normalvärdet för detektionsenheten; eller känd aktiv syfilisinfektion;
  12. Okontrollerade bakteriella, virala, svampinfektioner och andra patogena infektioner (såsom mykoplasma, parasiter, etc.) som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
  13. Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till: malign arytmi som kräver klinisk intervention; eller akut kranskärlssyndrom (hjärtinfarkt och angina pectoris) inom 6 månader före den första dosen; eller kongestiv hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) funktionella klass II eller högre kriterier; eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; dåligt kontrollerad hypertoni med standardbehandling eller dålig överensstämmelse med antihypertensiv terapi; historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati; och signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgi);
  14. Patienter med koagulationsrubbningar, blödningsrubbningar eller andra tillstånd som av utredaren bedöms löpa risk för blödning, såsom hudsår, operationsställen, sårställen, allvarliga slemhinnesår eller frakturer som inte har läkt fullständigt, eller aktiva gastroduodenala sår, gastrointestinala sår blödning, tarmobstruktion, ulcerös kolit, esofagogastriska varicer, gastrointestinal perforation inom 6 månader före den första dosen;
  15. Lungblödning/hemoptys (daglig blödning/hemoptysvolym ≥ 2,5 ml) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
  16. Biopsi eller annan mindre operation inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, exklusive placering av vaskulär åtkomstanordning;
  17. Arteriell eller venös trombos, eller stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
  18. Instabil antikoagulant eller trombolytisk behandling inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet;
  19. Kronisk behandling med aspirin (> 325 mg/dag) eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som är kända för att hämma trombocytfunktionen, eller tienopyridiner såsom tiklopidin, klopidogrel eller fosfodiesterashämmare såsom dipyridamol, cilostazol inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet;
  20. Diabetes mellitus kontrolleras inte stabilt av läkemedelsbehandling; sköldkörtelsjukdomar som inte kontrolleras stabilt av läkemedelsterapi, såsom hypertyreos;
  21. Pågående eller tidigare idiopatisk lungfibros eller idiopatisk lunginflammation; aktuell akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lunginflammation (förutom lokal interstitiell lunginflammation inducerad av strålbehandling), lungfibros, etc.; svår dyspné, lunginsufficiens eller kontinuerlig syreinhalation av någon anledning;
  22. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling inom 2 år före screening, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit; Undantag: hypotyreos kontrollerad av enbart hormonersättningsterapi, dermatologiska tillstånd som inte kräver systemisk terapi (t.ex. vitiligo, psoriasis), kontrollerad celiaki;
  23. Systemisk kortikosteroidbehandling (prednison > 10 mg/dag eller motsvarande av samma klass) eller systemisk terapi med andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; Undantag inkluderar behandling med topikala, okulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider med minimal systemisk absorption, eller profylaktisk kortvarig (≤ 7 dagar) användning av kortikosteroider (t.ex. allergi mot kontrastmedel), eller för behandling av icke -autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighet orsakad av kontaktallergener);
  24. Fick den sista systemiska antitumörterapin (terapi med biologiska medel etc.) inom 4 veckor före den första dosen, kemoterapi eller hormonantitumörbehandling inom 2 veckor före den första dosen, fick ospecifik immunmodulerande terapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin, cyklofosfamid, metotrexat, talidomid, tumörnekrosfaktor, etc.) inom 2 veckor före den första dosen och fick kinesisk örtmedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumörindikationer inom 1 vecka före den första dosen;
  25. Tidigare organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation;
  26. Historik av andra neoplasmer inom 5 år före screening, förutom botat kutant basalcellscancer, kutant skivepitelcancer, cervikalt carcinom in situ, papillärt sköldkörtelkarcinom, som hade genomgått framgångsrik radikal kirurgi;
  27. Har fått försvagade vacciner inom 4 veckor före screening eller planerar att ta försvagade vacciner under studien;
  28. Patienter som deltog i en klinisk studie och fick studieläkemedlet inom 4 veckor före den första dosen;
  29. Historik med alkohol- eller drogmissbruk inom 12 månader före den första dosen;
  30. Känd psykiatrisk störning som kan påverka rättegångens följsamhet;
  31. Andra allvarliga systemiska sjukdomar eller laboratorieavvikelser eller andra skäl som utredaren anser olämpliga för denna studie.