Multicentrická, otevřená klinická studie fáze IIa k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti injekce B1962 při léčbě pokročilých maligních pevných nádorů

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro zařazení do této studie:

  1. Dobrovolná účast na studii a poskytnutí podepsaného a datovaného informovaného souhlasu;
  2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu;

  3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými maligními solidními nádory, kteří selhali nebo nereagovali na standardní léčbu první linie, nebo nemohou tolerovat standardní léčbu nebo nemají standardní účinný léčebný režim, nebo odmítají standardní léčbu; a ne více než 4 linie předchozí systémové protinádorové terapie. Specifické kohorty nádorových druhů byly následující:

     • Recidivující platina-rezistentní epiteliální karcinom vaječníků (včetně primárního karcinomu peritonea a/nebo vejcovodu): patologicky potvrzená malignita ovariálního epitelu, malignita epitelu vejcovodu, primární peritoneální karcinom; a diagnostikovaná rezistence na platinu (trvání odpovědi na léčbu na bázi platiny do 6 měsíců po poslední dávce léčby na bázi platiny)

       • Triple-negativní karcinom prsu: patologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu s negativní ER, PR a HER-2. ER, PR negativita byla definována jako: IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. HER-2 negativita je definována jako IHC HER-2 (-) nebo (1 +) a musí být provedena FISH a výsledek je negativní na HER-2 (2 +) ③ Rakovina děložního čípku: patologicky potvrzená inoperabilní lokálně pokročilá nebo metastazující děložní hrdlo rakovina

         • Malobuněčný karcinom plic: histologicky nebo cytologicky potvrzený, inoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastazující malobuněčný karcinom plic

           ⑤ Rakovina žlučových cest: Patologicky potvrzená neresekovatelná lokálně pokročilá nebo metastatická rakovina žlučových cest, včetně rakoviny žlučníku a intrahepatálního a extrahepatálního cholangiokarcinomu

           ⑥ Hepatocelulární karcinom: patologicky potvrzený hepatocelulární karcinom (kromě smíšeného hepatocelulárního karcinomu); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, nevhodné pro radikální operaci a/nebo lokální léčbu nebo stadium B bez radikální progrese po operaci a/nebo lokální léčbě; Child-Pugh A jaterní funkce; pro pacienty s jícnovými varixy, pokud gastroskopie nebo zobrazovací, ultrazvuková a další vyšetření naznačují závažné (G3) varixy nebo pozitivní červený znak, indikující vysoké riziko žilního krvácení, nemohou se této studie zúčastnit.

           ⑦ Kolorektální karcinom: patologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom

           ⑧ Neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic: patologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic, který nemůže obsahovat složku malobuněčného karcinomu plic.

  4. Ochota dodržovat protokolem stanovené návštěvy, studijní léčbu, laboratorní testy a další postupy a požadavky související se studií;
  5. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1;
  6. očekávaná doba přežití delší než 3 měsíce;
  7. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze (pole neradiační terapie) potvrzená CT nebo MRI, která splňuje kritéria RECIST v1.1;

  8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

     Hematologický systém (bez transfuze, bez použití G-CSF, bez medikace ke korekci během 2 týdnů před screeningem): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, krevní destičky (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l； Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN;

     Funkce ledvin:

     i. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce *);

     * Vzorec je: Ccr (ml/min) = [(140-věk) × hmotnost kg × F]/[sérový kreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 pro muže a 0,85 pro ženy) ii. Bílkovina v moči < 2 + (tj. 0, ± nebo 1 +) nebo proteinurie ≤ 1 g/24 hodin Poznámka: Všichni pacienti s ≥ 2 + bílkovin v moči při analýze moči musí mít 24hodinový sběr moči a proteinurii ≤ 1 g/24 hodin musí být potvrzeno Koagulace: protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Pro pacientky:

     Ženy ve fertilním věku, které nekojí, souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu ICF a používají tuto antikoncepci během studie a 3 měsíce po poslední dávce; výsledky těhotenství v krvi (lidský choriový gonadotropin hCG) musí být negativní do 7 dnů před zařazením; Ženy, které nemohou otěhotnět (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět), včetně žen chirurgicky sterilizovaných (prodělaly bilaterální ooforektomii, bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii) nebo postmenopauzální po dobu ≥ 12 měsíců před screeningem (amenorea není způsobena léčbou) ;

  10. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce počínaje podpisem ICF a po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

  1. Předchozí použití anti-PD-1 monoklonální protilátky, anti-PD-L1 monoklonální protilátky nebo jiných antineoplastických činidel obsahujících PD-(L)1 cíl;
  2. Pacienti, kteří dříve užívali makromolekulární inhibitory VEGF/VEGFR, jako je bevacizumab, ramucirumab;
  3. Známá přecitlivělost na studovaný lék nebo kteroukoli jeho složku nebo předchozí závažná přecitlivělost na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo bispecifické protilátky;
  4. Pacientky jsou těhotné nebo kojící;
  5. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během období studie; U primárního nebo metastatického karcinomu jater: lokální léčba jater (jako je transarteriální chemoembolizace, transkatétrová embolizace, jaterní arteriální infuze, radioterapie, radioembolizace nebo radiofrekvenční ablace atd.) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
  6. Nežádoucí reakce z předchozí protinádorové léčby, které se nezlepšily na stupeň NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (kromě alopecie a dalších, u kterých se zkoušející domnívá, že neexistuje žádné bezpečnostní riziko);
  7. Pacienti s klinickými příznaky mozkových metastáz, komprese míchy, karcinomatózní meningitidy nebo pacienti s jinými známkami nekontrolovaných metastáz v mozku nebo míše (kromě stabilních příznaků a zobrazovacích studií prokazujících stabilní onemocnění po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou);
  8. Pacienti s klinickými příznaky nebo pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou drenáž;
  9. Screeningové zobrazování ukázalo, že nádor obaluje životně důležité krevní cévy nebo zjevnou nekrózu a dutinu a výzkumník usoudil, že vstup do studie by způsobil riziko krvácení; podle anatomické klasifikace lokalizace tumoru, diagnózy centrálního karcinomu plic nebo tumoru zahrnujícího hilum s rizikem krvácení.
  10. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience;
  11. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HBV DNA vyšší než horní hranice normální hodnoty detekční jednotky; nebo pozitivní kvantifikace protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) a HCV-RNA > horní hranice normální hodnoty detekční jednotky; nebo známá aktivní syfilisová infekce;
  12. Nekontrolované bakteriální, virové, plísňové infekce a jiné patogenní infekce (jako jsou mykoplazmata, paraziti atd.) vyžadující systémovou léčbu během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
  13. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale bez omezení na: maligní arytmie vyžadující klinickou intervenci; nebo akutní koronární syndrom (infarkt myokardu a angina pectoris) během 6 měsíců před první dávkou; nebo městnavé srdeční selhání splňující kritéria funkční třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA); nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %; špatně kontrolovaná hypertenze standardní léčbou nebo špatná kompliance s antihypertenzní léčbou; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; a významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgický zákrok);
  14. Pacienti s poruchami koagulace, krvácivými poruchami nebo jinými stavy, u kterých zkoušející usoudil, že jsou ohroženy krvácením, jako jsou kožní rány, místa chirurgického zákroku, místa poranění, těžké vředy na sliznicích nebo zlomeniny, které se zcela nezhojily, nebo aktivní gastroduodenální vředy, gastrointestinální krvácení, střevní obstrukce, ulcerózní kolitida, ezofagogastrické varixy, gastrointestinální perforace během 6 měsíců před první dávkou;
  15. Plicní krvácení/hemoptýza (denní krvácení/hemoptýza objem ≥ 2,5 ml) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
  16. Biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok během 7 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou umístění zařízení pro přístup do cévy;
  17. Arteriální nebo venózní trombóza nebo cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  18. Nestabilní antikoagulační nebo trombolytická terapie do 14 dnů po první dávce studovaného léku;
  19. Chronická léčba aspirinem (> 325 mg/den) nebo nesteroidními protizánětlivými léky, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček, nebo thienopyridiny, jako je tiklopidin, klopidogrel, nebo inhibitory fosfodiesterázy, jako je dipyridamol, cilostazol, během 14 dnů od první dávky studovaného léku;
  20. Diabetes mellitus není stabilně kontrolován farmakoterapií; onemocnění štítné žlázy, která nejsou stabilně kontrolována lékovou terapií, jako je hypertyreóza;
  21. Současná nebo předchozí idiopatická plicní fibróza nebo idiopatická pneumonie; současné akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie (kromě lokální intersticiální pneumonie vyvolané radioterapií), plicní fibróza atd.; těžká dušnost, plicní insuficience nebo nepřetržitá inhalace kyslíku z jakéhokoli důvodu;
  22. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu během 2 let před screeningem, včetně, aniž by byl výčet omezující, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulitidy nebo glomerulonefritidy; Výjimky: hypotyreóza kontrolovaná samotnou hormonální substituční terapií, dermatologické stavy nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza), kontrolovaná celiakie;
  23. Systémová léčba kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent stejné třídy) nebo systémová léčba jinými imunosupresivy během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; Výjimky zahrnují léčbu topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními nebo inhalačními kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí, nebo profylaktické krátkodobé (≤ 7 dní) použití kortikosteroidů (např. alergie na kontrastní látky) nebo pro léčbu -autoimunitní stavy (např. opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny);
  24. podstoupili poslední systémovou protinádorovou léčbu (terapii biologickými látkami atd.) během 4 týdnů před první dávkou, chemoterapii nebo hormonální protinádorovou léčbu během 2 týdnů před první dávkou, podstoupili nespecifickou imunomodulační léčbu (např. interleukin, interferon, thymosin, cyklofosfamid, metotrexát, thalidomid, tumor nekrotizující faktor atd.) během 2 týdnů před první dávkou a dostávali čínské bylinky medicína nebo čínská patentová medicína s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před první dávkou;
  25. předchozí transplantace orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk;
  26. Anamnéza jiných novotvarů během 5 let před screeningem, kromě vyléčeného kožního bazocelulárního karcinomu, kožního spinocelulárního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ, papilárního karcinomu štítné žlázy, u kterých byla provedena úspěšná radikální operace;
  27. obdržel oslabené vakcíny během 4 týdnů před screeningem nebo plánuje dostat oslabené vakcíny během studie;
  28. Pacienti, kteří se zúčastnili klinické studie a dostali studovaný lék během 4 týdnů před první dávkou;
  29. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 12 měsíců před první dávkou;
  30. Známá psychiatrická porucha, která by mohla ovlivnit dodržování zkoušky;
  31. Jiná závažná systémová onemocnění nebo laboratorní abnormality nebo jiné důvody, které zkoušející považuje za nevhodné pro tuto studii.