Többközpontú, nyílt IIa fázisú klinikai vizsgálat a B1962 injekció hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az előrehaladott rosszindulatú szilárd daganatok kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének, hogy jogosultak legyenek ebbe a vizsgálatba:

  1. Önkéntes részvétel a vizsgálatban, valamint aláírt és keltezett tájékozott beleegyezés;
  2. Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában;

  3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott rosszindulatú szolid tumorban szenvedő betegek, akik nem vagy nem reagáltak az első vonalbeli standard terápiára, vagy nem tolerálják a standard terápiát, vagy nem rendelkeznek szokásos hatékony kezelési renddel, vagy elutasítják a standard terápiát; és legfeljebb 4 sor korábbi szisztémás daganatellenes terápia. A specifikus tumorfajok kohorszai a következők voltak:

     • Ismétlődő platina-rezisztens hám petefészekrák (beleértve az elsődleges hashártya- és/vagy petevezetékrákot): patológiásan igazolt petefészekhám rosszindulatú daganata, petevezeték-hám rosszindulatú daganata, elsődleges peritoneális rák; és diagnosztizáltak platinarezisztensek (a platinaalapú kezelésre adott válasz időtartama a platinaalapú terápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül van)

       • Háromszoros negatív emlőrák: kórosan igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák negatív ER, PR és HER-2-vel. Az ER, PR negativitást a következőképpen határoztuk meg: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. A HER-2 negativitás az IHC HER-2 (-) vagy (1+) definíciója, és FISH-t kell végezni, és az eredmény negatív HER-2 esetén (2+) ③ Méhnyakrák: patológiásan igazolt, inoperábilis lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus méhnyak Rák

         • Kissejtes tüdőrák: szövettani vagy citológiailag igazolt, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus kissejtes tüdőrák

           ⑤ Epeúti rák: Patológiailag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes epeúti rák, beleértve az epehólyagrákot és az intrahepatikus és extrahepatikus cholangiocarcinomát

           ⑥ Hepatocellularis carcinoma: patológiásan igazolt hepatocellularis carcinoma (kivéve a kevert hepatocellularis carcinomát); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) C stádium, nem alkalmas radikális műtétre és/vagy helyi kezelésre vagy B stádium radikális progresszió nélkül műtét és/vagy helyi kezelés után; Child-Pugh A májfunkció; oesophagogastric visszérbetegségben szenvedő betegeknél, ha gasztroszkópia vagy képalkotó vizsgálat, ultrahang és egyéb vizsgálatok súlyos (G3) visszérre utalnak, vagy pozitív vörös jelre utalnak, amely magas vénás vérzés kockázatára utal, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

           ⑦ Kolorektális rák: patológiásan igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus vastagbélrák

           ⑧ Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrák: kórosan igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem laphámsejtes tüdőrák, amely nem tartalmazhat kissejtes tüdőrák komponenst.

  4. Hajlandóság a protokollban meghatározott látogatások, vizsgálati kezelések, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb, a vizsgálattal kapcsolatos eljárások és követelmények teljesítésére;
  5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménypontszáma 0-1;
  6. Várható túlélési idő több mint 3 hónap;
  7. Legalább egy mérhető lézió jelenléte (nem sugárterápiás terület), amelyet CT vagy MRI igazolt, és amely megfelel a RECIST v1.1 kritériumoknak;

  8. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés:

     Hematológiai rendszer (nem transzfúzió, nincs G-CSF, nincs korrekciós gyógyszer a szűrést megelőző 2 héten belül): abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, trombocita (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L； Májfunkció: összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN), alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × ULN; májmetasztázisos betegeknél: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN;

     Vesefunkció:

     én. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint számítva *);

     * A képlet a következő: Ccr (ml/perc) = [(140 éves kor) × súly kg × F]/[szérum kreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 férfiaknál és 0,85 nőknél) ii. Vizeletfehérje < 2+ (azaz 0, ± vagy 1+) vagy proteinuria ≤ 1 g/24 óra Megjegyzés: Minden olyan betegnél, akinek vizeletvizsgálata során ≥ 2+ vizeletfehérje van, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és proteinuria ≤ 1 g/24 órákat meg kell erősíteni Alvadás: protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN vagy nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN, és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Nőbetegeknek:

     Fogamzóképes korú nők, akik nem szoptatnak, beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak az ICF aláírásától kezdve, és ezt a fogamzásgátlást használják a vizsgálat során és az utolsó adag után 3 hónapig; a vér terhességi eredményének (humán koriongonadotropin hCG) negatívnak kell lennie a felvételt megelőző 7 napon belül; Nem fogamzóképes nők (azaz fiziológiailag nem képesek teherbe esni), beleértve a műtétileg sterilizált (kétoldali petefészek-eltávolításon, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy méheltávolításon átesett) vagy a szűrést megelőző 12 hónapig tartó menopauza utáni nőket (amenorrhoea nem kezelés miatt) ;

  10. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak az ICF aláírásától kezdve, a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó adag után 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

  1. PD-1 elleni monoklonális antitest, anti-PD-L1 monoklonális antitest vagy más PD- (L) 1 célpontot tartalmazó daganatellenes szerek korábbi használata;
  2. Olyan betegek, akik korábban makromolekuláris VEGF/VEGFR-gátlókat, például bevacizumabot, ramucirumabot alkalmaztak;
  3. A vizsgált gyógyszerrel vagy bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység, vagy korábbi súlyos túlérzékenység makromolekuláris fehérjekészítményekkel/monoklonális antitestekkel vagy bispecifikus antitestekkel szemben;
  4. A női betegek terhesek vagy szoptatnak;
  5. nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül, vagy tervezett nagy műtét a vizsgálati időszakon belül; Primer vagy metasztatikus májrák esetén: a máj helyi kezelése (például transzarteriális kemoembolizáció, transzkatéteres embolizáció, májartériás infúzió, sugárterápia, radioembolizáció vagy rádiófrekvenciás abláció stb.) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül;
  6. Korábbi rákellenes kezelésből származó mellékhatások, amelyek nem gyógyultak vissza NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1-es fokozatra (kivéve alopecia és egyéb, amelyeknél a vizsgáló szerint nincs biztonsági kockázat);
  7. Azok a betegek, akiknél agyi áttétek, gerincvelő-kompresszió, karcinómás agyhártyagyulladás klinikai tünetei vannak, vagy olyan betegek, akiknél egyéb, nem kontrollált agyi vagy gerincvelői metasztázisok jelei vannak (kivéve a stabil tüneteket és a képalkotó vizsgálatokat, amelyek stabil betegséget mutatnak legalább 4 héttel az első adag beadása előtt);
  8. Klinikai tünetekkel vagy pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismételt vízelvezetést igénylő ascites esetén;
  9. A szűrési képalkotás létfontosságú ereket vagy nyilvánvaló nekrózist és üreget mutatott be, és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a vizsgálatba való belépés vérzési kockázatot jelentene; a daganat elhelyezkedésének anatómiai besorolása, központi tüdőrák diagnózisa vagy vérzésveszélyes hilumot érintő daganat.
  10. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (HIV 1/2 antitest pozitív) vagy szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő betegség;
  11. Pozitív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), és a HBV DNS magasabb, mint a detektáló egység normálértékének felső határa; vagy pozitív hepatitis C antitest (HCV-Ab) és HCV-RNS mennyiségi meghatározása > a detektáló egység normálértékének felső határa; vagy ismert aktív szifilisz fertőzés;
  12. Nem kontrollált bakteriális, vírusos, gombás fertőzések és egyéb kórokozó fertőzések (például mikoplazma, paraziták stb.), amelyek szisztémás kezelést igényelnek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül;
  13. Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan: klinikai beavatkozást igénylő rosszindulatú aritmia; vagy akut koszorúér-szindróma (miokardiális infarktus és angina pectoris) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül; vagy pangásos szívelégtelenség, amely megfelel a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályának II. vagy magasabb kritériumainak; vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%; rosszul kontrollált magas vérnyomás standard kezeléssel vagy rossz betartás az antihipertenzív kezeléssel; hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében; és jelentős érbetegség (pl. műtétet igénylő aorta aneurizma);
  14. Véralvadási rendellenességben, vérzési rendellenességben vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, akiknél a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy fennáll a vérzés kockázata, például bőrsebek, műtéti helyek, sebhelyek, súlyos nyálkahártyafekélyek vagy -törések, amelyek nem gyógyultak be teljesen, vagy aktív gyomor-nyombélfekélyek, gyomor-bélrendszeri fekélyek vérzés, bélelzáródás, fekélyes vastagbélgyulladás, oesophagogastric varix, gyomor-bélrendszeri perforáció az első adagot megelőző 6 hónapon belül;
  15. Tüdővérzés/hemoptysis (napi vérzés/hemoptysis térfogata ≥ 2,5 ml) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül;
  16. biopszia vagy más kisebb műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító eszközök elhelyezését;
  17. artériás vagy vénás trombózis, vagy stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül;
  18. Instabil antikoaguláns vagy trombolitikus terápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül;
  19. Krónikus kezelés aszpirinnel (> 325 mg/nap) vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy gátolják a vérlemezkék működését, vagy tienopiridinekkel, például tiklopidinnel, klopidogréllel vagy foszfodiészteráz-gátlókkal, például dipiridamollal, cilosztazollal a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül;
  20. A gyógyszeres terápiával nem stabilan kontrollált diabetes mellitus; pajzsmirigy-betegségek, amelyek nem kontrollálhatók stabilan gyógyszeres terápiával, például hyperthyreosis;
  21. Jelenlegi vagy korábbi idiopátiás tüdőfibrózis vagy idiopátiás tüdőgyulladás; aktuális akut tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás (kivéve a sugárterápia által kiváltott helyi intersticiális tüdőgyulladást), tüdőfibrózis stb.; súlyos nehézlégzés, tüdőelégtelenség vagy bármilyen okból fennálló folyamatos oxigénbelégzés;
  22. Aktív autoimmun betegségek vagy olyan autoimmun betegségek anamnézisében, amelyek szisztémás kezelést igényelnek a szűrést megelőző 2 éven belül, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, vasculitist vagy glomerulonephritist; Kivételek: csak hormonpótló terápiával kontrollált hypothyreosis, szisztémás terápiát nem igénylő bőrgyógyászati ​​állapotok (pl. vitiligo, pikkelysömör), kontrollált cöliákia;
  23. Szisztémás kortikoszteroid terápia (prednizon > 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű azonos osztályú) vagy szisztémás terápia más immunszuppresszív szerekkel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül; Ez alól kivételt képeznek a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs, minimális szisztémás felszívódású kortikoszteroidokkal végzett kezelés, vagy a kortikoszteroidok profilaktikus, rövid távú (≤ 7 napos) alkalmazása (pl. kontrasztanyag-allergia), vagy a nem kóros kortikoszteroidok kezelése. -autoimmun állapotok (pl. kontakt allergének okozta késleltetett túlérzékenység);
  24. Az első adagot megelőző 4 héten belül megkapta az utolsó szisztémás daganatellenes kezelést (biológiai szeres terápia stb.), az első adagot megelőző 2 héten belül kemoterápiát vagy hormonális daganatellenes kezelést kapott, nem specifikus immunmoduláló terápiát (pl. interleukin, interferon, timozin, ciklofoszfamid, metotrexát, talidomid, tumor nekrózis faktor stb.) belül 2 héttel az első adag beadása előtt, és az első adag beadását megelőző 1 héten belül kínai gyógynövény-gyógyszert vagy daganatellenes javallattal rendelkező kínai szabadalmi gyógyszert kapott;
  25. Korábbi szerv- vagy vérképzőszervi őssejt-transzplantáció;
  26. A szűrést megelőző 5 éven belül egyéb daganatos megbetegedések anamnézisében, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát, bőrlaphámrákot, in situ méhnyakrákot, papilláris pajzsmirigykarcinómát, akik sikeres radikális műtéten estek át;
  27. a szűrést megelőző 4 héten belül legyengített vakcinákat kapott, vagy a vizsgálat során gyengített vakcinák beadását tervezi;
  28. Azok a betegek, akik részt vettek egy klinikai vizsgálatban, és az első adagot megelőző 4 héten belül vizsgálati gyógyszert kaptak;
  29. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében az első adag beadását megelőző 12 hónapon belül;
  30. Ismert pszichiátriai rendellenesség, amely befolyásolhatja a vizsgálati megfelelést;
  31. Egyéb súlyos szisztémás betegségek vagy laboratóriumi eltérések, vagy egyéb okok, amelyeket a vizsgáló alkalmatlannak tart ebben a vizsgálatban.