Eine multizentrische, offene klinische Phase-IIa-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der B1962-Injektion bei der Behandlung fortgeschrittener bösartiger solider Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in diese Studie in Frage zu kommen:

  1. Freiwillige Teilnahme an der Studie und Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung;
  2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung;

  3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die auf die Erstlinien-Standardtherapie versagt haben oder nicht darauf angesprochen haben, oder die die Standardtherapie nicht vertragen, oder über kein wirksames Standardbehandlungsschema verfügen oder die Standardtherapie ablehnen; und nicht mehr als 4 Zeilen vorheriger systemischer Antitumortherapie. Spezifische Tumorspezies-Kohorten waren wie folgt:

     • Wiederkehrender platinresistenter epithelialer Eierstockkrebs (einschließlich primärem Peritoneal- und/oder Eileiterkrebs): pathologisch bestätigte bösartige Erkrankung des Eierstockepithels, bösartige Erkrankung des Eileiterepithels, primärer Peritonealkrebs; und bei denen eine Platinresistenz diagnostiziert wurde (die Ansprechdauer auf eine platinbasierte Therapie beträgt innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der platinbasierten Therapie)

       • Dreifach negativer Brustkrebs: pathologisch bestätigter inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit negativem ER, PR und HER-2. ER, PR-Negativität wurde definiert als: IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. HER-2-Negativität ist definiert als IHC HER-2 (-) oder (1 +), und FISH muss durchgeführt werden und das Ergebnis ist negativ für HER-2 (2 +) ③ Gebärmutterhalskrebs: pathologisch bestätigter inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs Krebs

         • Kleinzelliger Lungenkrebs: histologisch oder zytologisch bestätigter, inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter kleinzelliger Lungenkrebs

           ⑤ Gallengangskrebs: Pathologisch bestätigter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Gallengangskrebs, einschließlich Gallenblasenkrebs und intrahepatisches und extrahepatisches Cholangiokarzinom

           ⑥ Hepatozelluläres Karzinom: pathologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom (ausgenommen gemischtes hepatozelluläres Karzinom); Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) Stadium C, nicht geeignet für radikale Operation und/oder lokale Behandlung oder Stadium B ohne radikale Progression nach Operation und/oder lokaler Behandlung; Child-Pugh A Leberfunktion; Patienten mit ösophagogastrischen Varizen dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, wenn Gastroskopie oder Bildgebung, Ultraschall und andere Untersuchungen auf schwere (G3) Varizen oder ein positives rotes Zeichen hinweisen, was auf ein hohes Risiko für venöse Blutungen hinweist.

           ⑦ Darmkrebs: pathologisch bestätigter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Darmkrebs

           ⑧ Nicht-Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs: pathologisch bestätigter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter, nicht-Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der keine kleinzellige Lungenkrebskomponente enthalten kann.

  4. Bereitschaft, protokollspezifische Besuche, Studienbehandlungen, Labortests und andere studienbezogene Verfahren und Anforderungen einzuhalten;
  5. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
  6. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;
  7. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion (nicht strahlentherapeutischer Bereich), bestätigt durch CT oder MRT, die die RECIST v1.1-Kriterien erfüllt;

  8. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion:

     Hämatologisches System (keine Transfusion, kein G-CSF-Einsatz, keine Medikamente zur Korrektur innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, Thrombozyten (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L； Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen: ALT ≤ 5,0 × ULN, AST ≤ 5,0 × ULN;

     Nierenfunktion:

     ich. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel *);

     * Die Formel lautet: Ccr (ml/min) = [(140-Alter) × Gewicht kg × F]/[Serumkreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 für Männer und 0,85 für Frauen) ii. Urinprotein < 2 + (d. h. 0, ± oder 1 +) oder Proteinurie ≤ 1 g/24 Stunden Hinweis: Bei allen Patienten mit ≥ 2 + Urinprotein in der Urinanalyse muss eine 24-Stunden-Urinsammlung und eine Proteinurie ≤ 1 g/24 vorliegen Stunden müssen bestätigt werden. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN oder International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierter Teil Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Für weibliche Patienten:

     Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht stillen, erklären sich mit der Unterzeichnung der ICF mit der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel einverstanden und wenden diese Verhütungsmittel während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis an; Blutschwangerschaftsergebnisse (humanes Choriongonadotropin hCG) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung negativ sein; Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich chirurgisch sterilisierter Frauen (die sich einer bilateralen Oophorektomie, bilateralen Tubenligatur oder Hysterektomie unterzogen haben) oder die seit ≥ 12 Monaten vor dem Screening postmenopausal waren (Amenorrhoe nicht behandlungsbedingt) ;

  10. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab der Unterzeichnung des ICF und für die Dauer der Studie sowie für 3 Monate nach der letzten Dosis einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

  1. Vorherige Verwendung eines monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpers, eines monoklonalen Anti-PD-L1-Antikörpers oder anderer antineoplastischer Wirkstoffe, die das PD-(L)1-Ziel enthalten;
  2. Patienten, die zuvor makromolekulare VEGF/VEGFR-Inhibitoren wie Bevacizumab, Ramucirumab eingenommen haben;
  3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile oder frühere schwere Überempfindlichkeit gegen makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper oder bispezifische Antikörper;
  4. Weibliche Patienten sind schwanger oder stillend;
  5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder geplante größere Operation innerhalb des Studienzeitraums; Bei primärem oder metastasiertem Leberkrebs: lokale Behandlung der Leber (wie z. B. transarterielle Chemoembolisation, Transkatheter-Embolisation, hepatische arterielle Infusion, Strahlentherapie, Radioembolisation oder Hochfrequenzablation usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  6. Nebenwirkungen einer früheren Krebstherapie, die sich nicht auf NCI-CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 erholt haben (außer Alopezie und andere, für die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko besteht);
  7. Patienten mit klinischen Symptomen von Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression, karzinomatöser Meningitis oder Patienten mit anderen Anzeichen unkontrollierter Hirn- oder Rückenmarksmetastasen (mit Ausnahme stabiler Symptome und bildgebender Untersuchungen, die eine stabile Erkrankung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis zeigen);
  8. Patienten mit klinischen Symptomen oder Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine wiederholte Drainage erfordern;
  9. Die Screening-Bildgebung zeigte einen Tumor, der lebenswichtige Blutgefäße umhüllt, oder offensichtliche Nekrose und Hohlräume, und der Prüfer kam zu dem Schluss, dass die Aufnahme in die Studie ein Blutungsrisiko mit sich bringen würde; entsprechend der anatomischen Klassifizierung der Tumorlokalisation, der Diagnose eines zentralen Lungenkrebses oder eines Tumors mit Beteiligung des Hilus und Blutungsrisiko.
  10. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper-positiv) oder einer erworbenen Erkrankung im Zusammenhang mit dem Immundefizienzsyndrom;
  11. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA höher als die Obergrenze des Normalwerts der Nachweiseinheit; oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) und HCV-RNA-Quantifizierung > die Obergrenze des Normalwerts der Nachweiseinheit; oder bekannte aktive Syphilis-Infektion;
  12. Unkontrollierte bakterielle, virale, Pilzinfektionen und andere pathogene Infektionen (wie Mykoplasmen, Parasiten usw.), die eine systemische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordern;
  13. Vorgeschichte schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: bösartige Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert; oder akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt und Angina pectoris) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; oder Herzinsuffizienz, die den Kriterien der Funktionsklasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA) entspricht; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; schlecht kontrollierter Bluthochdruck mit Standardbehandlung oder schlechte Compliance bei blutdrucksenkender Therapie; Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie; und schwerwiegende Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, das eine Operation erfordert);
  14. Patienten mit Gerinnungsstörungen, Blutungsstörungen oder anderen Erkrankungen, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein Blutungsrisiko besteht, wie z. B. Hautwunden, Operationsstellen, Wundstellen, schwere Schleimhautgeschwüre oder Brüche, die nicht vollständig verheilt sind, oder aktive gastroduodenale Geschwüre im Magen-Darm-Trakt Blutungen, Darmverschluss, Colitis ulcerosa, Speiseröhrenkrebsvarizen, Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
  15. Lungenblutung/Hämoptyse (tägliches Blutungs-/Hämoptysevolumen ≥ 2,5 ml) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  16. Biopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, ausgenommen Platzierung von Gefäßzugangsgeräten;
  17. Arterielle oder venöse Thrombose oder Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  18. Instabile gerinnungshemmende oder thrombolytische Therapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  19. Chronische Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag) oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen, oder Thienopyridinen wie Ticlopidin, Clopidogrel oder Phosphodiesterasehemmern wie Dipyridamol, Cilostazol innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  20. Diabetes mellitus durch medikamentöse Therapie nicht stabil kontrolliert; Schilddrüsenerkrankungen, die durch eine medikamentöse Therapie nicht stabil kontrolliert werden können, wie z. B. Hyperthyreose;
  21. Aktuelle oder frühere idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische Pneumonie; aktuelle akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenentzündung (mit Ausnahme der durch Strahlentherapie verursachten lokalen interstitiellen Lungenentzündung), Lungenfibrose usw.; schwere Atemnot, Lungeninsuffizienz oder kontinuierliche Sauerstoffinhalation aus irgendeinem Grund;
  22. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis; Ausnahmen: Hypothyreose, die allein durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert wird, dermatologische Erkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis), kontrollierte Zöliakie;
  23. Systemische Kortikosteroidtherapie (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent der gleichen Klasse) oder systemische Therapie mit anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Ausnahmen umfassen die Behandlung mit topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Absorption oder die prophylaktische Kurzzeitanwendung (≤ 7 Tage) von Kortikosteroiden (z. B. Allergie gegen Kontrastmittel) oder zur Behandlung von nicht -Autoimmunerkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit durch Kontaktallergene);
  24. Die letzte systemische Antitumortherapie (biologische Wirkstofftherapie usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, eine Chemotherapie oder eine hormonelle Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten haben, eine unspezifische immunmodulatorische Therapie (z. B Interleukin, Interferon, Thymosin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Thalidomid, Tumornekrosefaktor usw.) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht und Chinesisch erhalten Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis;
  25. Vorherige Organ- oder hämatopoetische Stammzelltransplantation;
  26. Anamnese anderer Neoplasien innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer geheiltem kutanem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, papillärem Schilddrüsenkarzinom, die sich einer erfolgreichen radikalen Operation unterzogen hatten;
  27. Hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening abgeschwächte Impfstoffe erhalten oder plant, während der Studie abgeschwächte Impfstoffe zu erhalten;
  28. Patienten, die an einer klinischen Studie teilgenommen haben und das Studienmedikament innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten haben;
  29. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis;
  30. Bekannte psychiatrische Störung, die die Einhaltung der Studiendurchführung beeinträchtigen könnte;
  31. Andere schwerwiegende systemische Erkrankungen oder Laboranomalien oder andere Gründe, die der Prüfer für diese Studie als ungeeignet erachtet.