Et multicenter, åbent fase IIa klinisk studie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​B1962-injektion i behandlingen af ​​avancerede maligne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til at blive optaget i denne undersøgelse:

  1. Frivillig deltagelse i undersøgelsen og levering af underskrevet og dateret informeret samtykke;
  2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke;

  3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne maligne solide tumorer, som har svigtet eller undladt at reagere på førstelinjes standardterapi, eller som ikke kan tolerere standardterapi, eller som ikke har nogen standard effektiv behandlingsregime eller nægter standardterapi; og ikke mere end 4 linjers tidligere systemisk antitumorterapi. Specifikke tumorartskohorter var som følger:

     • Tilbagevendende platinresistent epitelial ovariecancer (herunder primær peritoneal- og/eller æggeledercancer): patologisk bekræftet ovarieepitelkræft, malignitet i æggelederepitel, primær peritonealcancer; og diagnosticeret platin-resistent (varigheden af ​​respons på platin-baseret behandling er inden for 6 måneder efter den sidste dosis platin-baseret behandling)

       • Triple-negativ brystkræft: patologisk bekræftet ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft med negativ ER, PR og HER-2. ER, PR negativitet blev defineret som: IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. HER-2 negativitet er defineret som IHC HER-2 (-) eller (1+), og FISH skal udføres, og resultatet er negativt for HER-2 (2+) ③ Livmoderhalskræft: patologisk bekræftet inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk livmoderhalskræft kræft

         • Småcellet lungekræft: histologisk eller cytologisk bekræftet, inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk småcellet lungekræft

           ⑤ Galdevejskræft: Patologisk bekræftet uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk galdevejskræft, herunder galdeblærekræft og intrahepatisk og ekstrahepatisk kolangiocarcinom

           ⑥ Hepatocellulært karcinom: patologisk bekræftet hepatocellulært karcinom (eksklusive blandet hepatocellulært karcinom); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C, ikke egnet til radikal kirurgi og/eller lokal behandling eller stadium B uden radikal progression efter operation og/eller lokal behandling; Child-Pugh A leverfunktion; for patienter med esophagogastric varicer, hvis gastroskopi eller billeddiagnostik, ultralyd og andre undersøgelser tyder på alvorlige (G3) varicer eller positivt rødt tegn, der indikerer høj risiko for venøs blødning, har de ikke tilladelse til at deltage i denne undersøgelse.

           ⑦ Kolorektal cancer: patologisk bekræftet uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer

           ⑧ Ikke-pladecellet ikke-småcellet lungekræft: patologisk bekræftet uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-pladecellet ikke-småcellet lungekræft, der ikke kan indeholde en småcellet lungecancerkomponent.

  4. Villighed til at overholde protokolspecificerede besøg, undersøgelsesbehandling, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer og krav;
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore 0-1;
  6. Forventet overlevelsestid på mere end 3 måneder;
  7. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion (ikke-strålebehandlingsfelt) bekræftet ved CT eller MR, der opfylder RECIST v1.1-kriterierne;

  8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion:

     Hæmatologisk system (ingen transfusion, ingen brug af G-CSF, ingen medicin til korrektion inden for 2 uger før screening): absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, blodplader (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L； Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; for patienter med levermetastaser: ALAT ≤ 5,0 × ULN, ASAT ≤ 5,0 × ULN;

     Nyrefunktion:

     jeg. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel *);

     * Formlen er: Ccr (ml/min) = [(140-alder) × vægt kg × F]/[serumkreatinin (mg/dl) × 72] (F = 1 for mænd og 0,85 for kvinder) ii. Urinprotein < 2 + (dvs. 0, ± eller 1 +) eller proteinuri ≤ 1 g/24 timer Bemærk: Alle patienter med ≥ 2 + urinprotein i urinanalyse skal have en 24-timers urinopsamling og proteinuri ≤ 1 g/24 timer skal bekræftes Koagulation: protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Til kvindelige patienter:

     Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke ammer, accepterer at bruge højeffektiv prævention fra underskrivelse af ICF og anvender denne prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis; blodgraviditetsresultater (humant choriongonadotropin hCG) skal være negative inden for 7 dage før tilmelding; Kvinder af ikke-fertil alder (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravide), inklusive dem, der er kirurgisk steriliseret (der har gennemgået bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller hysterektomi) eller postmenopausale i ≥ 12 måneder før screening (amenoré, der ikke skyldes behandling) ;

  10. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention fra underskrivelse af ICF og under undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  1. Forudgående brug af anti-PD-1 monoklonalt antistof, anti-PD-L1 monoklonalt antistof eller andre antineoplastiske midler indeholdende PD-(L)1 target;
  2. Patienter, der tidligere har brugt makromolekylære VEGF/VEGFR-hæmmere såsom bevacizumab, ramucirumab;
  3. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​dets komponenter eller tidligere alvorlig overfølsomhed over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer eller bispecifikke antistoffer;
  4. Kvindelige patienter er gravide eller ammer;
  5. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller planlagt større operation inden for undersøgelsesperioden; Til primær eller metastatisk levercancer: lokal behandling af lever (såsom transarteriel kemoembolisering, transkateterembolisering, hepatisk arteriel infusion, strålebehandling, radioembolisering eller radiofrekvensablation osv.) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  6. Bivirkninger fra tidligere anticancerbehandling, som ikke er kommet sig til NCI-CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (bortset fra alopeci og andre, for hvilke investigator vurderer, at der ikke er nogen sikkerhedsrisiko);
  7. Patienter med kliniske symptomer på hjernemetastaser, rygmarvskompression, karcinomatøs meningitis eller patienter med andre tegn på ukontrollerede hjerne- eller rygmarvsmetastaser (bortset fra stabile symptomer og billeddiagnostiske undersøgelser, der viser stabil sygdom i mindst 4 uger før den første dosis);
  8. Patienter med kliniske symptomer eller pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning;
  9. Screening-billeddannelse viste tumorer, der omsluttede vitale blodkar eller tydelig nekrose og hulrum, og efterforskeren vurderede, at det ville medføre blødningsrisiko at gå ind i undersøgelsen; i henhold til anatomisk klassificering af tumorlokalisering, diagnosticering af central lungecancer eller tumor, der involverer hilum med blødningsrisiko.
  10. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistof positiv) eller erhvervet immundefekt syndrom-relateret sygdom;
  11. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og HBV DNA højere end den øvre grænse for normalværdien af ​​detektionsenheden; eller positivt hepatitis C-antistof (HCV-Ab) og HCV-RNA kvantificering > den øvre grænse for normalværdien af ​​detektionsenheden; eller kendt aktiv syfilisinfektion;
  12. Ukontrollerede bakterielle, virale, svampeinfektioner og andre patogene infektioner (såsom mycoplasma, parasitter osv.), der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  13. Anamnese med signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: ondartet arytmi, der kræver klinisk intervention; eller akut koronarsyndrom (myokardieinfarkt og angina pectoris) inden for 6 måneder før den første dosis; eller kongestiv hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) funktionelle klasse II eller højere kriterier; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; dårligt kontrolleret hypertension med standardbehandling eller dårlig overensstemmelse med antihypertensiv terapi; historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; og signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgi);
  14. Patienter med koagulationsforstyrrelser, blødningsforstyrrelser eller andre tilstande, der af investigator vurderes at være i risiko for blødning, såsom hudsår, operationssteder, sårsteder, alvorlige slimhindesår eller frakturer, der ikke er helet fuldstændigt, eller aktive gastroduodenale sår, gastrointestinale blødning, intestinal obstruktion, colitis ulcerosa, esophagogastric varicer, gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før den første dosis;
  15. Lungeblødning/hæmoptyse (daglig blødning/hæmoptysevolumen ≥ 2,5 ml) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  16. Biopsi eller anden mindre operation inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eksklusive placering af vaskulær adgangsanordninger;
  17. Arteriel eller venøs trombose eller slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  18. Ustabil antikoagulant eller trombolytisk behandling inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  19. Kronisk behandling med aspirin (> 325 mg/dag) eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der er kendt for at hæmme trombocytfunktionen, eller thienopyridiner såsom ticlopidin, clopidogrel eller phosphodiesterasehæmmere såsom dipyridamol, cilostazol inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  20. Diabetes mellitus ikke stabilt kontrolleret af lægemiddelterapi; skjoldbruskkirtelsygdomme, der ikke er stabilt kontrolleret af lægemiddelterapi, såsom hyperthyroidisme;
  21. Nuværende eller tidligere idiopatisk lungefibrose eller idiopatisk lungebetændelse; aktuel akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse (undtagen lokal interstitiel lungebetændelse fremkaldt af strålebehandling), lungefibrose osv.; svær dyspnø, pulmonal insufficiens eller kontinuerlig iltindånding af en eller anden grund;
  22. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før screening, inklusive men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vasculitis eller glomerulonephritis; Undtagelser: hypothyroidisme kontrolleret af hormonerstatningsterapi alene, dermatologiske tilstande, der ikke kræver systemisk terapi (f.eks. vitiligo, psoriasis), kontrolleret cøliaki;
  23. Systemisk kortikosteroidbehandling (prednison > 10 mg/dag eller ækvivalent af samme klasse) eller systemisk terapi med andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet; Undtagelser omfatter behandling med topiske, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider med minimal systemisk absorption eller profylaktisk kortvarig (≤ 7 dage) brug af kortikosteroider (f.eks. allergi over for kontrastmidler) eller til behandling af ikke-kontrastmidler. -autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener);
  24. Modtog den sidste systemiske antitumorbehandling (behandling med biologiske midler osv.) inden for 4 uger før den første dosis, kemoterapi eller hormonantitumorbehandling inden for 2 uger før den første dosis, modtog ikke-specifik immunmodulerende behandling (f.eks. interleukin, interferon, thymosin, cyclophosphamid, methotrexat, thalidomid, tumornekrosefaktor osv.) inden for 2 uger før den første dosis, og modtog kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumorindikationer inden for 1 uge før den første dosis;
  25. Tidligere organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
  26. Anamnese med andre neoplasmer inden for 5 år før screening, undtagen helbredt kutant basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom, cervikal carcinom in situ, papillært thyreoideacarcinom, som havde gennemgået en vellykket radikal kirurgi;
  27. Har modtaget svækkede vacciner inden for 4 uger før screening eller planlægger at modtage svækkede vacciner under undersøgelsen;
  28. Patienter, der deltog i en klinisk undersøgelse og modtog undersøgelseslægemidlet inden for 4 uger før den første dosis;
  29. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 12 måneder før den første dosis;
  30. Kendt psykiatrisk lidelse, der kan påvirke forsøgets overensstemmelse;
  31. Andre alvorlige systemiske sygdomme eller laboratorieabnormiteter eller andre årsager, som undersøgeren anser for uegnede til denne undersøgelse.