Многоцентровое открытое клиническое исследование фазы IIa для оценки эффективности и безопасности инъекции B1962 при лечении запущенных злокачественных солидных опухолей

Критерии включения:

• Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. Добровольное участие в исследовании и предоставление подписанного и датированного информированного согласия;
  2. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия;

  3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными злокачественными солидными опухолями, которые не смогли или не ответили на стандартную терапию первой линии, или не переносят стандартную терапию, или не имеют стандартной эффективной схемы лечения, или отказываются от стандартной терапии; и не более 4 линий предшествующей системной противоопухолевой терапии. Конкретные когорты видов опухолей были следующими:

     • Рецидивирующий платинорезистентный эпителиальный рак яичников (включая первичный рак брюшины и/или фаллопиевых труб): патологически подтвержденное злокачественное новообразование эпителия яичников, злокачественное новообразование эпителия фаллопиевых труб, первичный рак брюшины; и диагностирована платинорезистентность (длительность ответа на терапию платиной - в течение 6 месяцев после последней дозы терапии платиной)

       • Трижды негативный рак молочной железы: патологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с отрицательными ER, PR и HER-2. Негативность ER, PR определялась как: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. Негативность HER-2 определяется как ИГХ HER-2 (-) или (1 +), и необходимо выполнить FISH, и результат отрицательный для HER-2 (2 +). ③ Рак шейки матки: патологически подтвержденный неоперабельный, местно-распространенный или метастатический рак шейки матки. рак

         • Мелкоклеточный рак легких: гистологически или цитологически подтвержденный, неоперабельный, местно-распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких.

           ⑤ Рак желчных путей: патологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический рак желчных путей, включая рак желчного пузыря, внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному.

           ⑥ Гепатоцеллюлярная карцинома: патологически подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома (исключая смешанную гепатоцеллюлярную карциному); Рак печени в клинике Барселоны (BCLC), стадия C, не подходящая для радикального хирургического вмешательства и/или местного лечения, или стадия B без радикального прогрессирования после операции и/или местного лечения; Функция печени по Чайлд-Пью А; для пациентов с варикозно расширенными венами пищевода и желудка, если гастроскопия или визуализация, ультразвуковое исследование и другие исследования предполагают тяжелое (G3) варикозное расширение вен или положительный красный знак, указывающий на высокий риск венозного кровотечения, им не разрешается участвовать в этом исследовании.

           ⑦ Колоректальный рак: патологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический колоректальный рак.

           ⑧ Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: патологически подтвержденный неоперабельный местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, который не может содержать компонент мелкоклеточного рака легкого.

  4. Готовность соблюдать предусмотренные протоколом посещения, исследуемое лечение, лабораторные анализы и другие процедуры и требования, связанные с исследованием;
  5. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1;
  6. Ожидаемое время выживания более 3 месяцев;
  7. Наличие хотя бы одного измеримого поражения (область нелучевой терапии), подтвержденного КТ или МРТ и отвечающего критериям RECIST v1.1;

  8. Адекватная функция органов и костного мозга:

     Гематологическая система (без переливания, без использования Г-КСФ, без медикаментов для коррекции в течение 2 недель до скрининга): абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10 9/л, тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 75 × 10 9/л, гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень: АЛТ ≤ 5,0 × ВГН, АСТ ≤ 5,0 × ВГН;

     Функция почек:

     я. Креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта *);

     * Формула: Ccr (мл/мин) = [(140-возраст) × вес, кг × F]/[креатинин сыворотки (мг/дл) × 72] (F = 1 для мужчин и 0,85 для женщин) ii. Белок в моче < 2 + (т. е. 0, ± или 1 +) или протеинурия < 1 г/24 часа. Примечание. Все пациенты с содержанием белка в моче ≥ 2 + в анализе мочи должны иметь суточный сбор мочи и протеинурию < 1 г/24 часа. часов должно быть подтверждено. Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированная частичная тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;

  9. Для пациентов женского пола:

     Женщины детородного возраста, не кормящие грудью, соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию с момента подписания МКФ и используют данную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы; результаты анализа крови на беременность (хорионический гонадотропин человека ХГЧ) должны быть отрицательными в течение 7 дней до регистрации; Женщины недетородного потенциала (т. е. физиологически неспособные забеременеть), в том числе стерилизованные хирургическим путем (перенесшие двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию) или находящиеся в постменопаузе в течение ≥ 12 месяцев до скрининга (аменорея, не связанная с лечением) ;

  10. Пациенты мужского пола с партнершами-женщинами детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции начиная с момента подписания МКФ, на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

Критерии исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

  1. Предыдущее использование моноклональных антител против PD-1, моноклональных антител против PD-L1 или других противоопухолевых средств, содержащих мишень PD-(L) 1;
  2. Пациенты, ранее применявшие макромолекулярные ингибиторы VEGF/VEGFR, такие как бевацизумаб, рамуцирумаб;
  3. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из его компонентов или предшествующая тяжелая гиперчувствительность к препаратам высокомолекулярных белков/моноклональным антителам или биспецифическим антителам;
  4. Пациентки женского пола беременны или кормят грудью;
  5. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования; При первичном или метастатическом раке печени: местное лечение печени (например, трансартериальная химиоэмболизация, транскатетерная эмболизация, инфузия печеночных артерий, лучевая терапия, радиоэмболизация или радиочастотная абляция и т. д.) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
  6. Побочные реакции от предшествующей противораковой терапии, которые не достигли степени NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (за исключением алопеции и других заболеваний, для которых, по мнению исследователя, нет риска для безопасности);
  7. Пациенты с клиническими симптомами метастазов в головной или спинной мозг, компрессией спинного мозга, карциноматозным менингитом или пациенты с другими признаками неконтролируемых метастазов в головной или спинной мозг (за исключением стабильных симптомов и визуализирующих исследований, показывающих стабильное заболевание в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы);
  8. Пациенты с клиническими симптомами или плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующие повторного дренирования;
  9. Скрининговая визуализация показала, что опухоль охватывает жизненно важные кровеносные сосуды или явный некроз и полость, и исследователь пришел к выводу, что участие в исследовании может вызвать риск кровотечения; в соответствии с анатомической классификацией локализации опухоли, диагнозом центрального рака легкого или опухоли с поражением ворот с риском кровотечения.
  10. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита;
  11. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV выше верхнего предела нормального значения единицы обнаружения; или положительный результат на антитела к гепатиту С (HCV-Ab) и количественное определение HCV-РНК > верхнего предела нормального значения единицы обнаружения; или известная активная инфекция сифилиса;
  12. Неконтролируемые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и другие патогенные инфекции (например, микоплазмы, паразиты и др.), требующие системного лечения в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
  13. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: злокачественную аритмию, требующую клинического вмешательства; или острый коронарный синдром (инфаркт миокарда и стенокардия) в течение 6 месяцев до приема первой дозы; или застойная сердечная недостаточность, отвечающая критериям II функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; плохо контролируемая артериальная гипертензия стандартным лечением или плохая приверженность антигипертензивной терапии; гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе; и значительные сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства);
  14. Пациенты с нарушениями свертываемости крови, нарушениями свертываемости крови или другими состояниями, которые, по мнению исследователя, подвержены риску кровотечения, например, кожные раны, места хирургических операций, места ран, тяжелые язвы слизистой оболочки или переломы, которые не зажили полностью, или активные гастродуоденальные язвы, желудочно-кишечные язвы. кровотечение, кишечная непроходимость, язвенный колит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, перфорация желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до приема первой дозы;
  15. Легочное кровотечение/кровохарканье (ежедневный объем кровотечения/кровохарканья ≥ 2,5 мл) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
  16. Биопсия или другое незначительное хирургическое вмешательство в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением установки устройств сосудистого доступа;
  17. Артериальный или венозный тромбоз, или инсульт, или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата;
  18. Нестабильная антикоагулянтная или тромболитическая терапия в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
  19. Хроническое лечение аспирином (> 325 мг/день) или нестероидными противовоспалительными препаратами, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов, или тиенопиридинами, такими как тиклопидин, клопидогрел, или ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как дипиридамол, цилостазол, в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
  20. Сахарный диабет, устойчиво не контролируемый медикаментозной терапией; заболевания щитовидной железы, которые стабильно не контролируются лекарственной терапией, такие как гипертиреоз;
  21. Текущий или предшествующий идиопатический фиброз легких или идиопатическая пневмония; текущее острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких или пневмония (за исключением местной интерстициальной пневмонии, вызванной лучевой терапией), фиброз легких и т. д.; тяжелая одышка, легочная недостаточность или постоянная ингаляция кислорода по любой причине;
  22. Активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе, требующие системного лечения в течение 2 лет до скрининга, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, васкулит или гломерулонефрит; Исключения: гипотиреоз, контролируемый только заместительной гормональной терапией, дерматологические состояния, не требующие системной терапии (например, витилиго, псориаз), контролируемая целиакия;
  23. Системная терапия кортикостероидами (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент того же класса) или системная терапия другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата; Исключения включают лечение местными, глазными, внутрисуставными, интраназальными или ингаляционными кортикостероидами с минимальной системной абсорбцией или профилактическое кратковременное (<7 дней) применение кортикостероидов (например, аллергия на контрастные вещества) или для лечения не - аутоиммунные состояния (например, гиперчувствительность замедленного типа, вызванная контактными аллергенами);
  24. Получал последнюю системную противоопухолевую терапию (терапию биологическими агентами и т.п.) в течение 4 недель до первой дозы, химиотерапию или гормональную противоопухолевую терапию в течение 2 недель до первой дозы, получал неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин, циклофосфамид, метотрексат, талидомид, фактор некроза опухоли и др.) в течение 2 недель до первой дозы и получали китайские травяные сборы. лекарственное средство или патентованное китайское лекарственное средство с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первой дозы;
  25. Предыдущая трансплантация органов или гемопоэтических стволовых клеток;
  26. Другие новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением излеченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, папиллярной карциномы щитовидной железы, перенесших успешную радикальную операцию;
  27. Получил аттенуированные вакцины в течение 4 недель до скрининга или планирует получать аттенуированные вакцины во время исследования;
  28. Пациенты, принимавшие участие в клиническом исследовании и получавшие исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы;
  29. Злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе в течение 12 месяцев до приема первой дозы;
  30. Известное психическое расстройство, которое может повлиять на соблюдение режима исследования;
  31. Другие серьезные системные заболевания или отклонения лабораторных показателей или другие причины, которые исследователь считает неподходящими для данного исследования.