Une étude clinique multicentrique ouverte de phase IIa pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'injection de B1962 dans le traitement des tumeurs solides malignes avancées

Critères d'intégration :

• Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'inscription dans cette étude :

  1. Participation volontaire à l'étude et fourniture d'un consentement éclairé signé et daté ;
  2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé ;

  3. Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement qui n'ont pas répondu ou n'ont pas répondu au traitement standard de première intention, ou ne peuvent pas tolérer le traitement standard, ou n'ont pas de schéma thérapeutique standard efficace, ou refusent le traitement standard ; et pas plus de 4 lignes de traitement antitumoral systémique antérieur. Les cohortes spécifiques d’espèces de tumeurs étaient les suivantes :

     • Cancer épithélial de l'ovaire récurrent résistant au platine (y compris cancer primitif du péritonéal et/ou des trompes de Fallope) : tumeur maligne épithéliale de l'ovaire confirmée pathologiquement, tumeur maligne épithéliale des trompes de Fallope, cancer péritonéal primitif ; et une résistance au platine diagnostiquée (la durée de réponse au traitement à base de platine est de 6 mois après la dernière dose de traitement à base de platine)

       • Cancer du sein triple négatif : cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable confirmé pathologiquement avec ER, PR et HER-2 négatifs. La négativité des ER et PR a été définie comme : IHC ER < 1 %, IHC PR < 1 %. La négativité de HER-2 est définie comme IHC HER-2 (-) ou (1 +), et FISH doit être réalisée et le résultat est négatif pour HER-2 (2 +) ③ Cancer du col de l'utérus : confirmé pathologiquement inopérable localement avancé ou métastatique. cancer

         • Cancer du poumon à petites cellules : cancer du poumon à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement, inopérable, localement avancé ou métastatique

           ⑤ Cancer des voies biliaires : cancer des voies biliaires localement avancé ou métastatique, non résécable, confirmé pathologiquement, y compris le cancer de la vésicule biliaire et le cholangiocarcinome intrahépatique et extrahépatique

           ⑥ Carcinome hépatocellulaire : carcinome hépatocellulaire confirmé pathologiquement (à l'exclusion du carcinome hépatocellulaire mixte) ; Cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC) stade C, ne convient pas à une chirurgie radicale et/ou à un traitement local ou stade B sans progression radicale après une chirurgie et/ou un traitement local ; Child-Pugh Une fonction hépatique ; pour les patients atteints de varices œsophagogastriques, si la gastroscopie ou l'imagerie, l'échographie et d'autres examens suggèrent des varices sévères (G3) ou un signe rouge positif, indiquant un risque élevé de saignement veineux, ils ne sont pas autorisés à participer à cette étude.

           ⑦ Cancer colorectal : cancer colorectal localement avancé ou métastatique, non résécable, confirmé pathologiquement

           ⑧ Cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules : cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules non résécable confirmé pathologiquement, localement avancé ou métastatique qui ne peut pas contenir de composante de cancer du poumon à petites cellules.

  4. Volonté de se conformer aux visites spécifiées dans le protocole, au traitement de l'étude, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures et exigences liées à l'étude ;
  5. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ;
  6. Durée de survie attendue de plus de 3 mois ;
  7. Présence d'au moins une lésion mesurable (champ hors radiothérapie) confirmée par tomodensitométrie ou IRM répondant aux critères RECIST v1.1 ;

  8. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse :

     Système hématologique (pas de transfusion, pas d'utilisation de G-CSF, pas de médicament de correction dans les 2 semaines précédant le dépistage) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L； Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques : ALT ≤ 5,0 × LSN, AST ≤ 5,0 × LSN ;

     Fonction rénale :

     je. Créatinine ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault *) ;

     * La formule est la suivante : Ccr (ml/min) = [(140-âge) × poids kg × F]/[créatinine sérique (mg/dl) × 72] (F = 1 pour les hommes et 0,85 pour les femmes) ii. Protéine urinaire < 2 + (c'est-à-dire 0, ± ou 1 +) ou protéinurie ≤ 1 g/24 heures Remarque : tous les patients avec ≥ 2 + protéines urinaires lors de l'analyse d'urine doivent avoir une collecte d'urine de 24 heures et une protéinurie ≤ 1 g/24. heures doivent être confirmées Coagulation : temps de Quick (TP) ≤ 1,5 × LSN ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ;

  9. Pour les patientes féminines :

     Les femmes en âge de procréer, qui n'allaitent pas, acceptent d'utiliser une contraception hautement efficace dès la signature de l'ICF et d'utiliser cette contraception pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose ; les résultats sanguins de la grossesse (gonadotrophine chorionique humaine hCG) doivent être négatifs dans les 7 jours précédant l'inscription ; Femmes en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapables de devenir enceintes), y compris celles stérilisées chirurgicalement (ayant subi une ovariectomie bilatérale, une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie) ou ménopausées pendant ≥ 12 mois avant le dépistage (aménorrhée non due au traitement) ;

  10. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace à partir de la signature de l'ICF et pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

  1. Utilisation antérieure d'anticorps monoclonal anti-PD-1, d'anticorps monoclonal anti-PD-L1 ou d'autres agents antinéoplasiques contenant la cible PD- (L) 1 ;
  2. Patients ayant déjà utilisé des inhibiteurs macromoléculaires du VEGF/VEGFR tels que le bevacizumab, le ramucirumab ;
  3. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses composants, ou hypersensibilité sévère antérieure aux préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux ou anticorps bispécifiques ;
  4. Les patientes sont enceintes ou allaitent ;
  5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou intervention chirurgicale majeure planifiée au cours de la période d'étude ; Pour le cancer du foie primitif ou métastatique : traitement local du foie (tel que chimioembolisation transartérielle, embolisation transcathéter, perfusion artérielle hépatique, radiothérapie, radioembolisation ou ablation par radiofréquence, etc.) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  6. Réactions indésirables liées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne sont pas revenues au grade NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (sauf alopécie et autres pour lesquelles l'investigateur considère qu'il n'y a aucun risque pour la sécurité) ;
  7. Patients présentant des symptômes cliniques de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière, de méningite carcinomateuse ou patients présentant d'autres signes de métastases cérébrales ou médullaires incontrôlées (à l'exception des symptômes stables et des études d'imagerie montrant une maladie stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose) ;
  8. Patients présentant des symptômes cliniques ou un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant un drainage répété ;
  9. L'imagerie de dépistage a montré une tumeur entourant des vaisseaux sanguins vitaux ou une nécrose et une cavité évidentes, et l'investigateur a jugé que le fait de participer à l'étude entraînerait un risque de saignement ; selon la classification anatomique de la localisation de la tumeur, le diagnostic de cancer du poumon central ou de tumeur impliquant le hile avec risque hémorragique.
  10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise ;
  11. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la valeur normale de l'unité de détection ; ou quantification positive des anticorps anti-hépatite C (HCV-Ab) et de l'ARN-VHC > la limite supérieure de la valeur normale de l'unité de détection ; ou infection syphilitique active connue ;
  12. Infections bactériennes, virales, fongiques non contrôlées et autres infections pathogènes (telles que mycoplasmes, parasites, etc.) nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  13. Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, y compris, mais sans s'y limiter : arythmie maligne nécessitant une intervention clinique ; ou syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde et angine de poitrine) dans les 6 mois précédant la première dose ; ou insuffisance cardiaque congestive répondant aux critères de classe fonctionnelle II ou supérieurs de la New York Heart Association (NYHA) ; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; hypertension mal contrôlée avec un traitement standard ou mauvaise observance du traitement antihypertenseur ; antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; et maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une intervention chirurgicale) ;
  14. Patients présentant des troubles de la coagulation, des troubles de la coagulation ou d'autres affections jugées par l'investigateur comme présentant un risque de saignement, telles que des plaies cutanées, des sites chirurgicaux, des sites de plaies, des ulcères muqueux graves ou des fractures qui n'ont pas complètement guéri, ou des ulcères gastroduodénaux actifs, gastro-intestinaux. saignement, occlusion intestinale, colite ulcéreuse, varices œsophagogastriques, perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la première dose ;
  15. Hémorragie pulmonaire/hémoptysie (volume de saignement/hémoptysie quotidien ≥ 2,5 ml) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  16. Biopsie ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exclusion de la mise en place de dispositifs d'accès vasculaire ;
  17. Thrombose artérielle ou veineuse, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  18. Traitement anticoagulant ou thrombolytique instable dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ;
  19. Traitement chronique avec de l'aspirine (> 325 mg/jour) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire, ou des thiénopyridines telles que la ticlopidine, le clopidogrel ou des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que le dipyridamole, le cilostazol dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ;
  20. Diabète sucré non contrôlé de manière stable par un traitement médicamenteux ; maladies thyroïdiennes non contrôlées de manière stable par un traitement médicamenteux, telles que l'hyperthyroïdie ;
  21. Fibrose pulmonaire idiopathique actuelle ou antérieure ou pneumonie idiopathique ; maladie pulmonaire aiguë actuelle, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie (à l'exception de la pneumonie interstitielle locale induite par radiothérapie), fibrose pulmonaire, etc. dyspnée sévère, insuffisance pulmonaire ou inhalation continue d'oxygène pour quelque raison que ce soit ;
  22. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la vascularite ou la glomérulonéphrite ; Exceptions : hypothyroïdie contrôlée par un traitement hormonal substitutif seul, affections dermatologiques ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis), maladie coeliaque contrôlée ;
  23. Corticothérapie systémique (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent de la même classe) ou thérapie systémique avec d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; Les exceptions incluent le traitement par des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés avec une absorption systémique minimale, ou l'utilisation prophylactique à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes (par exemple, allergie aux agents de contraste), ou pour le traitement de non-infections. -conditions auto-immunes (par exemple, hypersensibilité retardée causée par des allergènes de contact) ;
  24. A reçu le dernier traitement antitumoral systémique (traitement par agent biologique, etc.) dans les 4 semaines précédant la première dose, une chimiothérapie ou un traitement hormonal antitumoral dans les 2 semaines précédant la première dose, a reçu un traitement immunomodulateur non spécifique (tel que interleukine, interféron, thymosine, cyclophosphamide, méthotrexate, thalidomide, facteur de nécrose tumorale, etc.) dans les 2 semaines précédant la première dose, et a reçu du chinois phytothérapie ou médecine chinoise brevetée avec des indications antitumorales dans la semaine précédant la première dose ;
  25. Greffe antérieure d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques ;
  26. Antécédents d'autres néoplasmes dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané guéri, du carcinome épidermoïde cutané, du carcinome cervical in situ, carcinome papillaire de la thyroïde, qui avait subi une chirurgie radicale réussie ;
  27. A reçu des vaccins atténués dans les 4 semaines précédant le dépistage ou prévoit de recevoir des vaccins atténués pendant l'étude ;
  28. Patients ayant participé à une étude clinique et reçu le médicament à l'étude dans les 4 semaines précédant la première dose ;
  29. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 12 mois précédant la première dose ;
  30. Trouble psychiatrique connu pouvant affecter la conformité à l'essai ;
  31. Autres maladies systémiques graves ou anomalies de laboratoire ou autres raisons considérées comme inappropriées pour cette étude par l'investigateur.