Um estudo clínico multicêntrico e aberto de fase IIa para avaliar a eficácia e segurança da injeção de B1962 no tratamento de tumores sólidos malignos avançados

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os critérios a seguir para serem elegíveis para inscrição neste estudo:

  1. Participação voluntária no estudo e fornecimento de consentimento informado assinado e datado;
  2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado;

  3. Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que falharam ou não responderam à terapia padrão de primeira linha, ou não podem tolerar a terapia padrão, ou não têm um regime de tratamento padrão eficaz, ou recusam a terapia padrão; e não mais do que 4 linhas de terapia antitumoral sistêmica anterior. As coortes específicas de espécies tumorais foram as seguintes:

     • Câncer epitelial de ovário recorrente resistente à platina (incluindo câncer peritoneal primário e/ou trompa de Falópio): malignidade epitelial ovariana patologicamente confirmada, malignidade epitelial de trompa de Falópio, câncer peritoneal primário; e diagnosticado como resistente à platina (a duração da resposta à terapia à base de platina é de 6 meses após a última dose da terapia à base de platina)

       • Câncer de mama triplo negativo: câncer de mama localmente avançado ou metastático, irressecável, confirmado patologicamente, com ER, PR e HER-2 negativos. ER, negatividade de PR foi definida como: IHC ER <1%, IHC PR <1%. A negatividade de HER-2 é definida como IHC HER-2 (-) ou (1 +), e FISH deve ser realizado e o resultado é negativo para HER-2 (2 +) ③ Câncer cervical: patologicamente confirmado inoperável localmente avançado ou cervical metastático Câncer

         • Câncer de pulmão de pequenas células: câncer de pulmão de pequenas células confirmado histologicamente ou citologicamente, inoperável, localmente avançado ou metastático

           ⑤ Câncer do trato biliar: câncer do trato biliar localmente avançado ou metastático, irressecável, confirmado patologicamente, incluindo câncer de vesícula biliar e colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático

           ⑥ Carcinoma hepatocelular: carcinoma hepatocelular confirmado patologicamente (excluindo carcinoma hepatocelular misto); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio C, não adequado para cirurgia radical e/ou tratamento local ou estágio B sem progressão radical após cirurgia e/ou tratamento local; Função hepática Child-Pugh A; para pacientes com varizes esofagogástricas, se gastroscopia ou imagem, ultrassonografia e outros exames sugerirem varizes graves (G3) ou sinal vermelho positivo, indicando alto risco de sangramento venoso, eles não estão autorizados a participar deste estudo.

           ⑦ Câncer colorretal: câncer colorretal localmente avançado ou metastático, irressecável, patologicamente confirmado

           ⑧ Câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas: câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas, patologicamente confirmado, irressecável, localmente avançado ou metastático, que não pode conter um componente de câncer de pulmão de células pequenas.

  4. Disponibilidade para cumprir visitas especificadas pelo protocolo, tratamento do estudo, testes laboratoriais e outros procedimentos e requisitos relacionados ao estudo;
  5. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
  6. Tempo de sobrevivência esperado superior a 3 meses;
  7. Presença de pelo menos uma lesão mensurável (campo sem radioterapia) confirmada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética que atenda aos critérios RECIST v1.1;

  8. Função adequada dos órgãos e da medula óssea:

     Sistema hematológico (sem transfusão, sem uso de G-CSF, sem medicação para correção nas 2 semanas anteriores à triagem): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L； Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior de normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN; para pacientes com metástase hepática: ALT ≤ 5,0 × LSN, AST ≤ 5,0 × LSN;

     Função renal:

     eu. Creatinina ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault*);

     * A fórmula é: Ccr (ml/min) = [(140 anos) × peso kg × F]/[creatinina sérica (mg/dl) × 72] (F = 1 para homens e 0,85 para mulheres) ii. Proteína urinária < 2 + (ou seja, 0, ± ou 1 +) ou proteinúria ≤ 1 g/24 horas Observação: Todos os pacientes com ≥ 2 + proteína urinária no exame de urina devem realizar coleta de urina de 24 horas e proteinúria ≤ 1 g/24 horas devem ser confirmadas Coagulação: tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;

  9. Para pacientes do sexo feminino:

     Mulheres com potencial para engravidar, que não estão amamentando, concordam em usar contracepção altamente eficaz a partir da assinatura do TCLE e usar esta contracepção durante o estudo e por 3 meses após a última dose; os resultados sanguíneos da gravidez (gonadotrofina coriônica humana hCG) devem ser negativos nos 7 dias anteriores à inscrição; Mulheres sem potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar), incluindo aquelas esterilizadas cirurgicamente (que foram submetidas a ooforectomia bilateral, laqueadura tubária bilateral ou histerectomia) ou pós-menopausa por ≥ 12 meses antes da triagem (amenorreia não devido ao tratamento) ;

  10. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz a partir da assinatura do TCLE e durante o estudo e por 3 meses após a última dose.

Critérios de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

  1. Uso prévio de anticorpo monoclonal anti-PD-1, anticorpo monoclonal anti-PD-L1 ou outros agentes antineoplásicos contendo alvo PD-(L)1;
  2. Pacientes que já usaram inibidores macromoleculares de VEGF/VEGFR, como bevacizumabe, ramucirumabe;
  3. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou a qualquer um de seus componentes, ou hipersensibilidade grave anterior a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais ou anticorpos biespecíficos;
  4. Pacientes do sexo feminino estão grávidas ou amamentando;
  5. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou cirurgia de grande porte planejada dentro do período do estudo; Para câncer de fígado primário ou metastático: tratamento local do fígado (como quimioembolização transarterial, embolização transcateter, infusão arterial hepática, radioterapia, radioembolização ou ablação por radiofrequência, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo;
  6. Reações adversas de terapia anticâncer anterior que não se recuperaram para grau NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1 (exceto alopecia e outras para as quais o investigador considera não haver risco de segurança);
  7. Pacientes com sintomas clínicos de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou pacientes com outras evidências de metástases cerebrais ou medulares não controladas (exceto sintomas estáveis ​​e estudos de imagem mostrando doença estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose);
  8. Pacientes com sintomas clínicos ou derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite necessitando de drenagem repetida;
  9. As imagens de triagem mostraram tumor envolvendo vasos sanguíneos vitais ou necrose e cavidade óbvias, e o investigador julgou que entrar no estudo causaria risco de sangramento; de acordo com a classificação anatômica da localização do tumor, diagnóstico de câncer de pulmão central ou tumor envolvendo hilo com risco de sangramento.
  10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida;
  11. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e DNA do HBV superior ao limite superior do valor normal da unidade de detecção; ou quantificação positiva de anticorpo contra hepatite C (HCV-Ab) e HCV-RNA > o limite superior do valor normal da unidade de detecção; ou infecção de sífilis ativa conhecida;
  12. Infecções bacterianas, virais, fúngicas não controladas e outras infecções por patógenos (como micoplasma, parasitas, etc.) que requerem tratamento sistêmico nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo;
  13. História de doença cardiovascular significativa, incluindo, mas não se limitando a: arritmia maligna que requer intervenção clínica; ou síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio e angina de peito) nos 6 meses anteriores à primeira dose; ou insuficiência cardíaca congestiva atendendo à classe funcional II da New York Heart Association (NYHA) ou critérios superiores; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; hipertensão mal controlada com tratamento padrão ou má adesão à terapia anti-hipertensiva; história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; e doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer cirurgia);
  14. Pacientes com distúrbios de coagulação, distúrbios hemorrágicos ou outras condições consideradas pelo investigador como estando em risco de sangramento, como feridas na pele, locais cirúrgicos, locais de feridas, úlceras mucosas graves ou fraturas que não cicatrizaram completamente, ou úlceras gastroduodenais ativas, gastrointestinais sangramento, obstrução intestinal, colite ulcerativa, varizes esofagogástricas, perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à primeira dose;
  15. Hemorragia pulmonar/hemoptise (sangramento diário/volume de hemoptise ≥ 2,5ml) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
  16. Biópsia ou outra cirurgia menor nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, excluindo colocação de dispositivos de acesso vascular;
  17. Trombose arterial ou venosa, ou acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
  18. Terapia anticoagulante ou trombolítica instável dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo;
  19. Tratamento crônico com aspirina (> 325 mg/dia) ou antiinflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária, ou tienopiridinas como ticlopidina, clopidogrel ou inibidores de fosfodiesterase como dipiridamol, cilostazol dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo;
  20. Diabetes mellitus não controlado de forma estável por terapia medicamentosa; doenças da tireoide não controladas de forma estável por terapia medicamentosa, como hipertireoidismo;
  21. Fibrose pulmonar idiopática atual ou prévia ou pneumonia idiopática; doença pulmonar aguda atual, doença pulmonar intersticial ou pneumonia (exceto pneumonia intersticial local induzida por radioterapia), fibrose pulmonar, etc.; dispneia grave, insuficiência pulmonar ou inalação contínua de oxigênio por qualquer motivo;
  22. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que requerem tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, vasculite ou glomerulonefrite; Exceções: hipotireoidismo controlado apenas com terapia de reposição hormonal, condições dermatológicas que não requerem terapia sistêmica (por exemplo, vitiligo, psoríase), doença celíaca controlada;
  23. Corticoterapia sistêmica (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente da mesma classe) ou terapia sistêmica com outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo; As exceções incluem tratamento com corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados com absorção sistêmica mínima, ou uso profilático de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteróides (por exemplo, alergia a agentes de contraste), ou para o tratamento de não -condições autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada por alérgenos de contato);
  24. Recebeu a última terapia antitumoral sistêmica (terapia com agente biológico, etc.) nas 4 semanas anteriores à primeira dose, quimioterapia ou terapia hormonal antitumoral nas 2 semanas anteriores à primeira dose, recebeu terapia imunomoduladora não específica (como como interleucina, interferon, timosina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida, fator de necrose tumoral, etc.) dentro de 2 semanas antes da primeira dose, e recebeu fitoterápico chinês ou medicamento patenteado chinês com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes da primeira dose;
  25. Transplante prévio de órgão ou células-tronco hematopoiéticas;
  26. História de outras neoplasias nos 5 anos anteriores à triagem, exceto carcinoma basocelular cutâneo curado, carcinoma espinocelular cutâneo, carcinoma cervical in situ, carcinoma papilífero de tireoide, submetido a cirurgia radical com sucesso;
  27. Recebeu vacinas atenuadas nas 4 semanas anteriores à triagem ou planeja receber vacinas atenuadas durante o estudo;
  28. Pacientes que participaram de um estudo clínico e receberam o medicamento do estudo nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
  29. História de abuso de álcool ou drogas nos 12 meses anteriores à primeira dose;
  30. Transtorno psiquiátrico conhecido que pode afetar a adesão ao estudo;
  31. Outras doenças sistêmicas graves ou anormalidades laboratoriais ou outros motivos considerados inadequados para este estudo pelo investigador.