Un estudio clínico multicéntrico de etiqueta abierta de fase IIa para evaluar la eficacia y seguridad de la inyección de B1962 en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes para ser elegibles para inscribirse en este estudio:

  1. Participación voluntaria en el estudio y provisión de consentimiento informado firmado y fechado;
  2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado;

  3. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados histológicamente o citológicamente que no han respondido o no han respondido a la terapia estándar de primera línea, o no pueden tolerar la terapia estándar, o no tienen un régimen de tratamiento estándar eficaz, o rechazan la terapia estándar; y no más de 4 líneas de terapia antitumoral sistémica previa. Las cohortes de especies de tumores específicas fueron las siguientes:

     • Cáncer de ovario epitelial recurrente resistente al platino (incluido el cáncer peritoneal primario y/o de las trompas de Falopio): neoplasia maligna epitelial de ovario confirmada patológicamente, neoplasia maligna epitelial de las trompas de Falopio, cáncer peritoneal primario; y diagnosticado como resistente al platino (la duración de la respuesta a la terapia basada en platino es dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia basada en platino)

       • Cáncer de mama triple negativo: cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado patológicamente con ER, PR y HER-2 negativos. La negatividad de ER y PR se definió como: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. La negatividad de HER-2 se define como IHC HER-2 (-) o (1 +), y se debe realizar FISH y el resultado es negativo para HER-2 (2 +) ③ Cáncer de cuello uterino: cáncer de cuello uterino localmente avanzado o metastásico inoperable patológicamente confirmado cáncer

         • Cáncer de pulmón de células pequeñas: cáncer de pulmón de células pequeñas, localmente avanzado o metastásico, inoperable, confirmado histológicamente o citológicamente

           ⑤ Cáncer de vías biliares: cáncer de vías biliares irresecable localmente avanzado o metastásico patológicamente confirmado, incluido el cáncer de vesícula biliar y el colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático.

           ⑥ Carcinoma hepatocelular: carcinoma hepatocelular patológicamente confirmado (excluido el carcinoma hepatocelular mixto); Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio C, no apto para cirugía radical y/o tratamiento local o estadio B sin progresión radical tras cirugía y/o tratamiento local; Child-Pugh A función hepática; Para los pacientes con várices esofagogástricas, si la gastroscopia o las imágenes, la ecografía y otros exámenes sugieren várices graves (G3) o un signo rojo positivo, lo que indica un alto riesgo de hemorragia venosa, no se les permite participar en este estudio.

           ⑦ Cáncer colorrectal: cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado irresecable confirmado patológicamente

           ⑧ Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas: cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado patológicamente que no puede contener un componente de cáncer de pulmón de células pequeñas.

  4. Voluntad de cumplir con las visitas especificadas por el protocolo, el tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos y requisitos relacionados con el estudio;
  5. Puntuación de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1;
  6. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses;
  7. Presencia de al menos una lesión medible (campo no de radioterapia) confirmada por tomografía computarizada o resonancia magnética que cumpla con los criterios RECIST v1.1;

  8. Función adecuada de órganos y médula ósea:

     Sistema hematológico (sin transfusión, sin uso de G-CSF, sin medicación para corrección dentro de las 2 semanas previas a la detección): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10 9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L； Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN; para pacientes con metástasis hepática: ALT ≤ 5,0 × LSN, AST ≤ 5,0 × LSN;

     Función renal:

     i. Creatinina ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault *);

     * La fórmula es: Ccr (ml/min) = [(140-edad) × peso kg × F]/[creatinina sérica (mg/dl) × 72] (F = 1 para hombres y 0,85 para mujeres) ii. Proteína en orina < 2 + (es decir, 0, ± o 1 +) o proteinuria ≤ 1 g/24 horas Nota: Todos los pacientes con ≥ 2 + proteína en orina en el análisis de orina deben tener una recolección de orina de 24 horas y proteinuria ≤ 1 g/24 Se deben confirmar horas Coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;

  9. Para pacientes femeninas:

     Las mujeres en edad fértil, que no estén amamantando, aceptan utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la firma del ICF y utilizar este anticonceptivo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis; los resultados del embarazo en sangre (gonadotropina coriónica humana hCG) deben ser negativos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; Mujeres en edad fértil (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas esterilizadas quirúrgicamente (habiéndose sometido a ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o histerectomía) o posmenopáusicas durante ≥ 12 meses antes de la selección (amenorrea no debida al tratamiento) ;

  10. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la firma del ICF y durante la duración del estudio y durante 3 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  1. Uso previo de anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 u otros agentes antineoplásicos que contengan la diana PD-(L) 1;
  2. Pacientes que hayan utilizado previamente inhibidores macromoleculares de VEGF/VEGFR como bevacizumab, ramucirumab;
  3. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus componentes, o hipersensibilidad grave previa a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales o anticuerpos biespecíficos;
  4. Las pacientes están embarazadas o amamantando;
  5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cirugía mayor planificada dentro del período del estudio; Para cáncer de hígado primario o metastásico: tratamiento local del hígado (como quimioembolización transarterial, embolización transcatéter, infusión arterial hepática, radioterapia, radioembolización o ablación por radiofrecuencia, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  6. Reacciones adversas de terapias anticancerígenas previas que no se han recuperado al grado ≤ 1 del NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia y otras para las cuales el investigador considera que no existe riesgo de seguridad);
  7. Pacientes con síntomas clínicos de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o pacientes con otra evidencia de metástasis cerebrales o de la médula espinal no controladas (excepto síntomas estables y estudios de imágenes que muestren enfermedad estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis);
  8. Pacientes con síntomas clínicos o derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido;
  9. Las imágenes de detección mostraron un tumor que recubría vasos sanguíneos vitales o una necrosis y cavidad obvias, y el investigador consideró que ingresar al estudio causaría riesgo de hemorragia; según clasificación anatómica de localización tumoral, diagnóstico de cáncer de pulmón central o tumor que afecta al hilio con riesgo de sangrado.
  10. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2 positivo) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
  11. Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HBsAg) y ADN del VHB superior al límite superior del valor normal de la unidad de detección; o cuantificación positiva de anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) y ARN del VHC> el límite superior del valor normal de la unidad de detección; o infección por sífilis activa conocida;
  12. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas no controladas y otras infecciones por patógenos (como micoplasmas, parásitos, etc.) que requieren tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  13. Antecedentes de enfermedad cardiovascular importante, que incluyen, entre otros: arritmia maligna que requiere intervención clínica; o síndrome coronario agudo (infarto de miocardio y angina de pecho) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; o insuficiencia cardíaca congestiva que cumpla con los criterios de clase funcional II o superiores de la New York Heart Association (NYHA); o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; hipertensión mal controlada con tratamiento estándar o cumplimiento deficiente del tratamiento antihipertensivo; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; y enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico que requiere cirugía);
  14. Pacientes con trastornos de la coagulación, trastornos hemorrágicos u otras afecciones que el investigador considere que tienen riesgo de hemorragia, como heridas en la piel, sitios quirúrgicos, sitios de heridas, úlceras mucosas graves o fracturas que no han cicatrizado por completo, o úlceras gastroduodenales activas, gastrointestinales. sangrado, obstrucción intestinal, colitis ulcerosa, várices esofagogástricas, perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la primera dosis;
  15. Hemorragia pulmonar/hemoptisis (sangrado diario/volumen de hemoptisis ≥ 2,5 ml) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  16. Biopsia u otra cirugía menor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular;
  17. Trombosis arterial o venosa, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  18. Terapia anticoagulante o trombolítica inestable dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  19. Tratamiento crónico con aspirina (> 325 mg/día) o fármacos antiinflamatorios no esteroides que se sabe que inhiben la función plaquetaria, o tienopiridinas como ticlopidina, clopidogrel o inhibidores de la fosfodiesterasa como dipiridamol, cilostazol dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  20. Diabetes mellitus que no se controla de forma estable mediante tratamiento farmacológico; enfermedades de la tiroides que no se controlan de manera estable mediante terapia farmacológica, como el hipertiroidismo;
  21. Fibrosis pulmonar idiopática actual o previa o neumonía idiopática; enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía (excepto neumonía intersticial local inducida por radioterapia), fibrosis pulmonar, etc.; disnea severa, insuficiencia pulmonar o inhalación continua de oxígeno por cualquier motivo;
  22. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la detección, incluidas, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis o glomerulonefritis; Excepciones: hipotiroidismo controlado únicamente con terapia de reemplazo hormonal, afecciones dermatológicas que no requieren terapia sistémica (p. ej., vitíligo, psoriasis), enfermedad celíaca controlada;
  23. Terapia sistémica con corticosteroides (prednisona > 10 mg/día o equivalente de la misma clase) o terapia sistémica con otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Las excepciones incluyen el tratamiento con corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima, o el uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (p. ej., alergia a agentes de contraste), o para el tratamiento de -condiciones autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por alérgenos de contacto);
  24. Recibió la última terapia antitumoral sistémica (terapia con agentes biológicos, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, quimioterapia o terapia antitumoral hormonal dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, recibió terapia inmunomoduladora no específica (como interleucina, interferón, timosina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida, factor de necrosis tumoral, etc.) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis y recibió medicina herbaria china. o medicamento patentado chino con indicaciones antitumorales dentro de la semana anterior a la primera dosis;
  25. Trasplante previo de órganos o células madre hematopoyéticas;
  26. Historia de otras neoplasias dentro de los 5 años anteriores a la selección, excepto carcinoma cutáneo de células basales curado, carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma cervical in situ, carcinoma papilar de tiroides, que se habían sometido a una cirugía radical exitosa;
  27. Ha recibido vacunas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o planea recibir vacunas atenuadas durante el estudio;
  28. Pacientes que participaron en un estudio clínico y recibieron el fármaco del estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
  29. Historial de abuso de alcohol o drogas dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis;
  30. Trastorno psiquiátrico conocido que podría afectar el cumplimiento del ensayo;
  31. Otras enfermedades sistémicas graves o anomalías de laboratorio u otras razones que el investigador considere no adecuadas para este estudio.