Monikeskus, avoin vaihe IIa kliininen tutkimus B1962-injektion tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi pitkälle edenneiden pahanlaatuisten kiinteiden kasvainten hoidossa

Sisällön kriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

  1. Vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen ja allekirjoitetun ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen;
  2. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana;

  3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edennyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain ja jotka eivät ole reagoineet tai eivät ole vastanneet ensilinjan standardihoitoon tai eivät siedä standardihoitoa tai joilla ei ole tavanomaista tehokasta hoito-ohjelmaa tai jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta; ja enintään 4 riviä aikaisempaa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa. Erityiset kasvainlajit olivat seuraavat:

     • Toistuva platinaresistentti epiteelisyövän munasarjasyöpä (mukaan lukien primaarinen vatsakalvon ja/tai munanjohtimen syöpä): patologisesti vahvistettu munasarjan epiteelin pahanlaatuinen kasvain, munanjohtimen epiteelisyöpä, primaarinen vatsakalvon syöpä; ja diagnosoitu platinaresistentti (vasteen kesto platinapohjaiseen hoitoon on 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen hoidon annoksesta)

       • Kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä: patologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jossa on negatiivinen ER, PR ja HER-2. ER, PR-negatiivisuus määriteltiin seuraavasti: IHC ER < 1%, IHC PR < 1%. HER-2-negatiivisuus määritellään IHC:ksi HER-2 (-) tai (1+), ja FISH on suoritettava ja tulos on negatiivinen HER-2:lle (2+) ③ Kohdunkaulan syöpä: patologisesti todettu leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä

         • Pienisoluinen keuhkosyöpä: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen pienisoluinen keuhkosyöpä

           ⑤ Sappitiesyöpä: Patologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen sappitiesyöpä, mukaan lukien sappirakon syöpä sekä intrahepaattinen ja ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma

           ⑥ Maksasolusyöpä: patologisesti vahvistettu hepatosellulaarinen karsinooma (lukuun ottamatta sekasolusyöpää); Barcelonan Clinic Maksasyöpä (BCLC) vaihe C, ei sovellu radikaaliin leikkaukseen ja/tai paikalliseen hoitoon tai vaihe B ilman radikaalia etenemistä leikkauksen ja/tai paikallishoidon jälkeen; Child-Pugh A maksan toiminta; Jos gastroskopia tai kuvantaminen, ultraääni ja muut tutkimukset viittaavat vakavaan (G3) suonikohjuun tai positiiviseen punaiseen merkkiin, joka viittaa suureen laskimoverenvuodon riskiin, he eivät saa osallistua tähän tutkimukseen.

           ⑦ Kolorektaalisyöpä: patologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen paksusuolen syöpä

           ⑧ Ei-levyepiteelinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: patologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-levyepiteelinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei voi sisältää pienisoluista keuhkosyöpäkomponenttia.

  4. Halukkuus noudattaa protokollakohtaisia ​​käyntejä, tutkimushoitoa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimukseen liittyviä menettelyjä ja vaatimuksia;
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypisteet 0-1;
  6. Odotettu eloonjäämisaika yli 3 kuukautta;
  7. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (ei sädehoitokenttä), joka on vahvistettu TT:llä tai MRI:llä ja joka täyttää RECIST v1.1 -kriteerit;

  8. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta:

     Hematologinen järjestelmä (ei verensiirtoa, ei G-CSF:ää, ei korjauslääkitystä 2 viikon aikana ennen seulontaa): absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10 9/l, verihiutaleet (PLT) ≥ 75 × 10 9/l, hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l； Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 × ULN; potilaille, joilla on maksametastaaseja: ALT ≤ 5,0 × ULN, ASAT ≤ 5,0 × ULN;

     Munuaisten toiminta:

     i. Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan *);

     * Kaava on: Ccr (ml/min) = [(140-ikä) × paino kg × F]/[seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72] (F = 1 miehillä ja 0,85 naisilla) ii. Virtsan proteiini < 2 + (eli 0, ± tai 1 +) tai proteinuria ≤ 1 g/24 tuntia Huomautus: Kaikilla potilailla, joiden virtsan proteiinia on ≥ 2 + virtsan analyysissä, on oltava 24 tunnin virtsankeräys ja proteinuria ≤ 1 g/24 tunnit on vahvistettava Koagulaatio: protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  9. Naispotilaille:

     Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät imetä, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoittamisesta lähtien ja käyttämään tätä ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen; veren raskaustulosten (ihmisen koriongonadotropiini hCG) on oltava negatiivinen 7 päivää ennen ilmoittautumista; Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi (eli fysiologisesti kykenemättömät tulemaan raskaaksi), mukaan lukien ne, jotka on steriloitu kirurgisesti (joille on tehty molemminpuolinen munanjohdinleikkaus, molemminpuolinen munanjohdinleikkaus tai kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla ≥ 12 kuukauden ajan ennen seulontaa (hoidosta riippumaton amenorrea) ;

  10. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta alkaen ja tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  1. monoklonaalisen anti-PD-1-vasta-aineen, monoklonaalisen anti-PD-L1-vasta-aineen tai muiden antineoplastisten aineiden, jotka sisältävät PD-(L)1-kohteen, aikaisempi käyttö;
  2. Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet makromolekyylisiä VEGF/VEGFR-estäjiä, kuten bevasitsumabia, ramusirumabia;
  3. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen aineosalle tai aikaisempi vakava yliherkkyys makromolekyyliproteiinivalmisteille/monoklonaalisille vasta-aineille tai bispesifisille vasta-aineille;
  4. Naispotilaat ovat raskaana tai imettävät;
  5. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana; Primaarinen tai metastaattinen maksasyöpä: maksan paikallinen hoito (kuten transvaltimoiden kemoembolisaatio, transkatetri embolisaatio, maksan valtimoinfuusio, sädehoito, radioembolisaatio tai radiotaajuinen ablaatio jne.) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
  6. Haittavaikutukset aikaisemmasta syöpähoidosta, jotka eivät ole toipuneet NCI-CTCAE v5.0 -asteelle ≤ 1 (paitsi hiustenlähtö ja muut, joihin tutkijan mielestä ei ole turvallisuusriskiä);
  7. Potilaat, joilla on kliinisiä oireita aivoetäpesäkkeistä, selkäytimen kompressiosta, karsinomatoottisesta aivokalvontulehduksesta tai potilaat, joilla on muita merkkejä hallitsemattomista aivo- tai selkäytimen etäpesäkkeistä (lukuun ottamatta stabiileja oireita ja kuvantamistutkimuksia, jotka osoittavat stabiilin sairauden vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta);
  8. Potilaat, joilla on kliinisiä oireita tai keuhkopussin effuusiota, perikardiaalista effuusiota tai askitesta, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä;
  9. Seulontakuvaus osoitti kasvaimen peittävän tärkeitä verisuonia tai ilmeisen nekroosin ja ontelon, ja tutkija katsoi, että tutkimukseen osallistuminen aiheuttaisi verenvuotoriskin; kasvaimen sijainnin anatomisen luokituksen, sentraalisen keuhkosyövän diagnoosin tai kasvaimen mukaan, johon liittyy verenvuotoriski.
  10. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1/2 -vasta-ainepositiivinen) tai hankittu immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus;
  11. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja HBV-DNA korkeampi kuin havaitsemisyksikön normaaliarvon yläraja; tai positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (HCV-Ab) ja HCV-RNA:n kvantifiointi > havaitsemisyksikön normaaliarvon yläraja; tai tunnettu aktiivinen kuppatulehdus;
  12. Hallitsemattomat bakteeri-, virus-, sieni-infektiot ja muut patogeeni-infektiot (kuten mykoplasma, loiset jne.), jotka vaativat systeemistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
  13. Aiempi merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kliinistä toimenpiteitä vaativa pahanlaatuinen rytmihäiriö; tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä (sydäninfarkti ja angina pectoris) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; tai sydämen vajaatoiminta, joka täyttää New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokan II tai korkeammat kriteerit; tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %; huonosti hallittu verenpainetauti tavanomaisella hoidolla tai huonosti noudattava verenpainetta alentavaa hoitoa; anamneesissa hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia; ja merkittävä verisuonisairaus (esim. leikkausta vaativa aortan aneurysma);
  14. Potilaat, joilla on hyytymishäiriöitä, verenvuotohäiriöitä tai muita sairauksia, joiden tutkija arvioi olevan verenvuotoriskissä, kuten ihohaavat, leikkauskohteet, haavakohdat, vakavat limakalvohaavat tai murtumat, jotka eivät ole parantuneet kokonaan, tai aktiiviset maha- ja pohjukaissuolihaavat, maha-suolikanavan haavaumat verenvuoto, suolitukos, haavainen paksusuolitulehdus, ruokatorven suonikohjut, maha-suolikanava perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
  15. Keuhkoverenvuoto/veritulppa (päivittäinen verenvuoto/veritulppa ≥ 2,5 ml) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
  16. Biopsia tai muu pieni leikkaus 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, lukuun ottamatta verisuonten pääsylaitteiden sijoittamista;
  17. Valtimo- tai laskimotromboosi tai aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
  18. Epästabiili antikoagulantti- tai trombolyyttinen hoito 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta;
  19. Krooninen hoito aspiriinilla (> 325 mg/vrk) tai ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa, tai tienopyridiinit, kuten tiklopidiini, klopidogreeli, tai fosfodiesteraasi-inhibiittorit, kuten dipyridamoli, silostatsoli 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta;
  20. Diabetes mellitus ei pysy vakaasti hallinnassa lääkehoidolla; kilpirauhassairaudet, jotka eivät ole vakaasti hallinnassa lääkehoidolla, kuten kilpirauhasen liikatoiminta;
  21. Nykyinen tai aikaisempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai idiopaattinen keuhkokuume; nykyinen akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume (paitsi sädehoidon aiheuttama paikallinen interstitiaalinen keuhkokuume), keuhkofibroosi jne.; vaikea hengenahdistus, keuhkojen vajaatoiminta tai jatkuva hapen hengittäminen mistä tahansa syystä;
  22. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai aiemmat autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti; Poikkeukset: kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on hallinnassa pelkällä hormonikorvaushoidolla, ihotaudit, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriasis), hallinnassa oleva keliakia;
  23. Systeeminen kortikosteroidihoito (prednisoni > 10 mg/vrk tai vastaava saman luokan) tai systeeminen hoito muilla immunosuppressiivisilla aineilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; Poikkeuksia ovat hoito paikallisilla, okulaarisilla, nivelensisäisillä, nenänsisäisillä tai inhaloitavilla kortikosteroideilla, joiden systeeminen imeytyminen on minimaalista, tai kortikosteroidien ennaltaehkäisevä lyhytaikainen (≤ 7 päivää) käyttö (esim. allergia varjoaineille) tai muiden kuin kortikosteroidien hoito. -autoimmuunisairaudet (esim. kosketusallergeenien aiheuttama viivästynyt yliherkkyys);
  24. Sai viimeisen systeemisen kasvaimia estävän hoidon (biologinen hoito jne.) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, kemoterapiaa tai hormonisyöpähoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, saanut epäspesifistä immunomoduloivaa hoitoa (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini, syklofosfamidi, metotreksaatti, talidomidi, tuumorinekroositekijä jne.) 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja saanut kiinalaista yrttilääkettä tai kiinalaista patenttilääkettä, jolla on kasvainhoitoaiheita 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
  25. Aikaisempi elin- tai hematopoieettinen kantasolusiirto;
  26. Muiden kasvaimien historia 5 vuoden aikana ennen seulontaa, paitsi parantunut ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, papillaarinen kilpirauhassyöpä, joille on tehty onnistunut radikaali leikkaus;
  27. on saanut heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai aikoo saada heikennettyjä rokotteita tutkimuksen aikana;
  28. Potilaat, jotka osallistuivat kliiniseen tutkimukseen ja saivat tutkimuslääkettä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
  29. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta;
  30. Tunnettu psykiatrinen häiriö, joka voi vaikuttaa kokeen noudattamiseen;
  31. Muut vakavat systeemiset sairaudet tai laboratoriokokeiden poikkeavuudet tai muut syyt, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu tähän tutkimukseen.