Zanubrutinib 联合 Odronextamab 治疗 Richter 转化患者

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书

  • 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意
• 年龄：≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
• 组织学确诊为里氏转化（RT；转化的 CLL）。 仅具有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤组织学转化的患者符合资格（例如，转化为霍奇金淋巴瘤亚型的患者不符合资格）
• 筛选时 CD20 阳性的证据（通过免疫组织化学 [IHC] 或流式细胞术）
• 治疗初治或复发/难治性疾病。 既往未接受过放疗的患者和既往接受过放疗的患者均符合资格，无论他们是否接受过针对 CLL 的治疗
• 放射学可测量的淋巴结肿大（≥ 1.5 cm）或脾肿大，或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)/RT 累及骨髓
• 先前抗癌治疗的急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级

• 无骨髓受累：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm^3

  • 注意：为了满足此资格要求，参与者可能未在指定研究治疗药物首次给药后 3 天内接受粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)

• 骨髓受累：ANC ≥ 500/mm^3

  • 注意：为了满足此资格要求，参与者可能未在指定研究治疗药物首次给药后 3 天内接受粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)

• 无骨髓受累：血小板≥50,000/mm^3

  • 注意：为了满足此资格要求，参与者在接受指定研究治疗的第一剂后 7 天内不得接受血小板输注

• 骨髓受累：血小板 ≥ 25,000/mm^3

  • 注意：为了满足此资格要求，参与者在接受指定研究治疗的第一剂后 7 天内不得接受血小板输注
• 骨髓受累：血红蛋白 (Hgb) ≥ 7 g/dL
• 总胆红素 ≤ 2 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 3 x ULN（吉尔伯特病或直接归因于 CLL 的代偿性溶血）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN
• 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（如果归因于肝脏淋巴瘤）
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
• 如果未接受抗凝药物：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原 (PT) ≤ 1.5 x ULN
• 如果接受抗凝治疗：PT 必须在抗凝剂预期用途的治疗范围内
• 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在抗凝剂预期用途的治疗范围内

• 左心室射血分数（LVEF）≥45%

  • 注意：在方案治疗第一天前 28 天内进行

• 丙型肝炎病毒 (HCV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 血清阴性（表面抗原阴性）且无 HIV 病史或

  • 如果 HBV 或 HCV 血清呈阳性，则必须进行核酸定量。 病毒载量必须无法检测到
  • 接受有效抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加本试验
• 育龄妇女 (WOCBP)：血清妊娠试验阴性

• 有生育能力的女性和男性同意在研究过程中使用有效的节育方法或在最后一次研究治疗后至少 6 个月内避免异性恋活动。 研究期间以及指定研究治疗药物最后一剂后 6 个月内禁止捐献精子。 高效的避孕措施包括：

  • 稳定使用联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）或纯孕激素激素避孕药（口服、注射、植入），并在筛查前 ≥ 2 个月经周期开始抑制排卵
  • 宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧输卵管结扎/闭塞
  • 输精管切除的伴侣（前提是男性输精管切除的伴侣是研究患者的唯一性伴侣，并且该伴侣已获得手术成功的医学评估）
  • 性禁欲，仅当定义为在与研究药物相关的整个风险期间避免异性性交
  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
  • 绝经后状态的定义是在没有其他医疗原因的情况下连续 12 个月没有月经。 绝经后范围内的高卵泡刺激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性是否处于绝经后状态。 然而，在没有闭经12个月的情况下，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。 上述定义是根据临床试验促进小组的指导。 不需要验孕和避孕

排除标准：

• 6 个月内进行同种异体骨髓或器官移植或有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据
• 既往 CD20 靶向双特异性抗体治疗
• 研究治疗开始后 72 小时 (h) 内慢性全身性皮质类固醇使用 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 接受皮质类固醇治疗（泼尼松或同等剂量≤ 10 mg/天）的患者必须记录在第 1 周期第 1 天之前服用稳定剂量至少 4 周。 在开始研究治疗以控制淋巴瘤相关症状之前，患者可能已接受过短暂（≤ 10 天）疗程的全身类固醇（每天≤ 80 毫克泼尼松当量）
• 方案治疗第一天前 2 周内出现治疗性抗癌抗体
• 方案治疗第一天前 10 周内进行放射或毒素免疫结合物
• 方案治疗第一天前 28 天内接种活疫苗
• 研究治疗开始前 28 天内或药物 5 个半衰期（以较短者为准）内的任何研究治疗
• 首次研究治疗后 14 天内的标准放射治疗
• 先前的器官移植
• 化疗，在方案治疗第一天前 2 周内； 6 个半衰期或两周内进行靶向治疗，以较短者为准
• 在进行方案治疗时需要使用强效 CYP3A4 诱导剂/抑制剂进行治疗
• 不受控制的免疫性溶血或血小板减少
• 与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
• 已知对别嘌呤醇和拉布立酶过敏

• 不稳定的心脏病定义为以下之一：

  • 过去 6 个月内发生过心肌梗死 (MI) 等心脏事件
  • NYHA（纽约心脏协会）心力衰竭 III-IV 级
  • 不受控制的心房颤动或高血压
• 研究治疗开始前3个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
• 不稳定型心绞痛（休息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 活动性不受控制的心律失常
• 有间质性肺疾病和/或肺功能严重受损的病史或并发病症
• 开始研究治疗前 6 个月内有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据
• 方案治疗第一天前 30 天内进行过大型手术（全身麻醉）
• 临床上显着的不受控制的疾病
• 在研究入组时或研究入组后 2 周内存在任何活动性感染（细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他）的证据，如果需要持续治疗和/或有可能在免疫抑制后引起播散性疾病或严重感染。 应有证据表明感染已清除或在研究治疗开始后得到良好控制
• 活跃的 COVID-19 感染

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 不受控制的感染

  • 注：允许感染已控制感染（病毒载量不可检测且 CD4 计数高于 350 个细胞/uL，无论是自发的还是采用稳定的抗病毒疗法）的 HIV 参与者
  • 注：乙型肝炎表面抗原阳性或乙型肝炎核心抗体阳性的参与者应接受专家评估，并被视为已控制感染（血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 [DNA] 聚合酶链式反应 [PCR]，如下）在允许进行研究之前，已达到检测限并接受乙型肝炎抗病毒治疗
  • 注：允许 HCV 抗体呈阳性且已控制感染的参与者（通过 PCR 自发或对先前成功的抗 HCV 治疗过程进行的反应，无法检测到 HCV 核糖核酸 [RNA]）
• 外周血聚合酶链反应 (PCR) 检测可检测到巨细胞病毒 (CMV) 感染。 在筛选时显示出可检测到的 CMV 水平的患者需要接受适当的抗病毒治疗，并通过 PCR 检测（至少相隔 7 天）证明至少 2 个无法检测到的 CMV 水平，然后才能重新考虑资格

• 其他活动性恶性肿瘤。 既往（过去 5 年）或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。 允许有以下历史记录：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在当前研究开始治疗前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病
  • 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣（原位黑色素瘤）
  • 原位癌（例如宫颈癌、食管癌等）经过充分治疗且无疾病证据
  • 通过“观察和等待”策略治疗无症状前列腺癌
• 仅限女性：怀孕或哺乳期
• 无法吞咽和保留口服药物
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者