Zanubrutinib en combinación con odronextamab para el tratamiento de pacientes con transformación de Richter

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico histológicamente confirmado de transformación de Richter (RT; CLL transformada). Solo los pacientes que tienen histología de linfoma difuso de células B grandes en transformación son elegibles (por ejemplo, los pacientes con transformación al subtipo de linfoma de Hodgkin no son elegibles)
• Evidencia de positividad de CD20 en el momento del cribado (mediante inmunohistoquímica [IHC] o citometría de flujo)
• Enfermedad sin tratamiento previo o en recaída/refractaria. Los pacientes con RT no tratada previamente y con RT previamente tratada son elegibles, independientemente de si han recibido o no terapia dirigida contra la LLC
• Linfadenopatía radiográficamente medible (≥ 1,5 cm) o esplenomegalia, o afectación de la médula ósea por linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)/RT
• Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa

• Sin afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3

  • NOTA: Es posible que un participante no haya recibido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio asignado para cumplir con este requisito de elegibilidad.

• Con afectación de la médula ósea: RAN ≥ 500/mm^3

  • NOTA: Es posible que un participante no haya recibido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio asignado para cumplir con este requisito de elegibilidad.

• Sin afectación de la médula ósea: Plaquetas ≥ 50.000/mm^3

  • NOTA: Es posible que un participante no haya recibido una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio asignado para cumplir con estos requisitos de elegibilidad.

• Con afectación de médula ósea: Plaquetas ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: Es posible que un participante no haya recibido una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio asignado para cumplir con estos requisitos de elegibilidad.
• Con afectación de médula ósea: Hemoglobina (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal (LSN) o ≤ 3 x LSN para la enfermedad de Gilbert o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN o ≤ 5 x LSN si se atribuye a afectación del linfoma del hígado
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• Si está en tratamiento anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
• Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.

• Seronegativo para el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie negativo) y sin antecedentes de VIH O

  • Si es seropositivo para VHB o VHC, se debe realizar una cuantificación de ácidos nucleicos. La carga viral debe ser indetectable
  • Los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral eficaz y que tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): Prueba de embarazo en suero negativa

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. La donación de esperma está prohibida durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio asignado. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:

  • Uso estable de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) (orales, intravaginales, transdérmicos) o anticonceptivos hormonales solo de progestágenos (orales, inyectables, implantables) asociados con la inhibición de la ovulación iniciada ≥ 2 ciclos menstruales antes de la detección
  • Dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • Ligadura/oclusión de trompas bilateral
  • Pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual del paciente del estudio y que la pareja haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento)
  • Abstinencia sexual, solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los medicamentos del estudio.
  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)
  • Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la aparición de un estado posmenopáusico. Las definiciones anteriores se ajustan a la guía del grupo de facilitación de ensayos clínicos. No se requieren pruebas de embarazo ni anticonceptivos.

Criterios de exclusión:

• Trasplante alogénico de médula ósea u órgano dentro de los 6 meses o evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH)
• Terapia previa con anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD20
• Uso crónico de corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 72 horas (h) posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se debe documentar que los pacientes que recibieron tratamiento con corticosteroides con ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente reciben una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes pueden haber recibido un ciclo breve (≤ 10 días) de esteroides sistémicos (≤ 80 mg de equivalente de prednisona por día) hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del estudio para el control de los síntomas relacionados con el linfoma.
• Anticuerpos terapéuticos contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo
• Cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia estándar dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
• Trasplante de órganos previo
• Quimioterapia, dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo; terapia dirigida dentro de 6 semividas o dos semanas, lo que sea más corto
• Requiere tratamiento con un inductor/inhibidor potente de CYP3A4 durante el tratamiento del protocolo.
• Hemólisis inmune no controlada o trombocitopenia.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad conocida tanto al alopurinol como a la rasburicasa.

• Enfermedad cardíaca inestable definida por uno de los siguientes:

  • Eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA (New York Heart Association)
  • Fibrilación auricular no controlada o hipertensión
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Arritmia cardíaca activa no controlada.
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial y/o función pulmonar gravemente deteriorada.
• Evidencia de afectación del sistema nervioso central (SNC) en los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Cirugía mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Evidencia de cualquier infección activa (bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra) en el momento de la inscripción al estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción al estudio, si requiere tratamiento continuo y/o tiene el potencial de causar enfermedad diseminada o infección grave tras la inmunosupresión. Debe haber evidencia de que la infección ha desaparecido o está bien controlada al inicio del tratamiento del estudio.
• Infección activa por COVID-19

• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)

  • NOTA: Se permiten participantes con VIH que tengan una infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350 células/uL, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable).
  • NOTA: Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B o que sean positivos al anticuerpo central de la hepatitis B deben someterse a una evaluación por parte de un especialista y se considerará que tienen una infección controlada (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ácido desoxirribonucleico [ADN] del virus de la hepatitis B en suero que está por debajo el límite de detección Y recibir terapia antiviral para la hepatitis B) antes de que se les permita participar en el estudio
  • NOTA: Se permiten participantes con anticuerpos positivos contra el VHC que tengan una infección controlada (ácido ribonucleico [ARN] del VHC indetectable mediante PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia anti-VHC).
• Infección por citomegalovirus (CMV) según lo observado por niveles detectables en el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre periférica. Los pacientes que muestren niveles detectables de CMV en el examen de detección deberán ser tratados con una terapia antiviral adecuada y demostrar al menos 2 niveles indetectables de CMV mediante ensayo de PCR (con al menos 7 días de diferencia) antes de volver a ser considerados para ser elegibles.

• Otras neoplasias malignas activas. Los pacientes con una neoplasia maligna previa (en los últimos 5 años) o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Se permite el historial de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático tratado con estrategia de "observar y esperar"
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Incapacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, es posible que no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)