Zanubrutinib i kombinasjon med Odronextamab for behandling av pasienter med Richters transformasjon

Inkluderingskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisk bekreftet diagnose av Richter-transformasjon (RT; transformert CLL). Bare pasienter som har diffus storcellet B-celle lymfom histologi i transformasjon er kvalifisert (for eksempel pasienter med transformasjon til Hodgkin lymfom subtype er ikke kvalifisert)
• Bevis på CD20-positivitet ved screening (ved immunhistokjemi [IHC] eller flowcytometri)
• Behandlingen er naiv eller residiverende/refraktær sykdom. Pasienter med enten tidligere ubehandlet RT og tidligere behandlet RT er kvalifisert, uavhengig av om de hadde mottatt CLL-rettet behandling eller ikke
• Radiografisk målbar lymfadenopati (≥ 1,5 cm) eller splenomegali, eller benmargspåvirkning ved diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)/RT
• Fullt restituert fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til ≤ grad 1 til tidligere anti-kreftbehandling

• Uten beinmargspåvirkning: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • MERK: En deltaker kan ikke ha mottatt granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 3 dager etter første dose av den tildelte studiebehandlingen for å oppfylle dette kvalifikasjonskravet

• Med beinmargspåvirkning: ANC ≥ 500/mm^3

  • MERK: En deltaker kan ikke ha mottatt granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 3 dager etter første dose av den tildelte studiebehandlingen for å oppfylle dette kvalifikasjonskravet

• Uten beinmargspåvirkning: Blodplater ≥ 50 000/mm^3

  • MERK: En deltaker kan ikke ha mottatt blodplatetransfusjon innen 7 dager etter første dose av den tildelte studiebehandlingen for å oppfylle disse kvalifikasjonskravene

• Med beinmargspåvirkning: Blodplater ≥ 25 000/mm^3

  • MERK: En deltaker kan ikke ha mottatt blodplatetransfusjon innen 7 dager etter første dose av den tildelte studiebehandlingen for å oppfylle disse kvalifikasjonskravene
• Med benmargspåvirkning: Hemoglobin (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 3 x ULN for Gilberts sykdom eller kompensert hemolyse som kan tilskrives KLL
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis det tilskrives lymfominvolvering i leveren
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 50 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Ved antikoagulasjonsbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ved antikoagulasjonsbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %

  • Merk: Skal utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen

• Seronegativ for hepatitt C-virus (HCV), hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen negativ) og ingen historie med HIV ELLER

  • Hvis seropositiv for HBV eller HCV, må nukleinsyrekvantifisering utføres. Viral belastning må være uoppdagelig
  • HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral behandling med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): Negativ serumgraviditetstest

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i minst 6 måneder etter siste dose studieterapi. Spermdonasjon er forbudt under studien og i 6 måneder etter siste dose av den tildelte studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer:

  • Stabil bruk av kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal) eller kun gestagen hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning startet ≥ 2 menstruasjonssykluser før screening
  • Intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering/okklusjon
  • Vasektomisert partner (forutsatt at den mannlige vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til studiepasienten og at partneren har innhentet medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for prosedyren)
  • Seksuell avholdenhet, bare hvis definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedikamentene
  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)
  • En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomsten av en postmenopausal tilstand. Definisjonene ovenfor er i henhold til veiledningen for tilretteleggingsgruppen for kliniske studier. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig

Ekskluderingskriterier:

• Allogen benmargs- eller organtransplantasjon innen 6 måneder eller tegn på aktiv graft versus host sykdom (GVHD)
• Tidligere CD20-målrettet bispesifikk antistoffbehandling
• Kronisk systemisk kortikosteroidbruk > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende innen 72 timer (t) etter start av studiebehandling. Pasienter som fikk kortikosteroidbehandling med ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende må dokumenteres å ha en stabil dose av minst 4 ukers varighet før dag 1 i syklus 1. Pasienter kan ha mottatt en kort (≤ 10 dager) kur med systemiske steroider (≤ 80 mg prednisonekvivalent per dag) opptil 24 timer før oppstart av studiebehandling for kontroll av lymfomrelaterte symptomer
• Terapeutiske antikreftantistoffer innen 2 uker før dag 1 av protokollbehandling
• Radio- eller toksinimmunkonjugater innen 10 uker før dag 1 av protokollbehandlingen
• Levende vaksine innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling
• Enhver forsøksbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før start av studiebehandling
• Standard strålebehandling innen 14 dager etter første administrasjon av studiebehandling
• Tidligere organtransplantasjon
• Kjemoterapi, innen 2 uker før dag 1 av protokollbehandlingen; målrettet behandling innen 6 halveringstider eller to uker, avhengig av hva som er kortest
• Krever behandling med sterke CYP3A4-induktorer/-hemmere under protokollbehandling
• Ukontrollert immun hemolyse eller trombocytopeni
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning for å studere stoffet
• Kjent overfølsomhet for både allopurinol og rasburikase

• Ustabil hjertesykdom som definert av ett av følgende:

  • Hjertehendelser som hjerteinfarkt (MI) de siste 6 månedene
  • NYHA (New York Heart Association) hjertesvikt klasse III-IV
  • Ukontrollert atrieflimmer eller hypertensjon
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Aktiv ukontrollert hjertearytmi
• Anamnese eller samtidig tilstand med interstitiell lungesykdom og/eller alvorlig nedsatt lungefunksjon
• Bevis på involvering av sentralnervesystemet (CNS) innen 6 måneder før oppstart av studieterapi
• Større operasjon (under generell anestesi) innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Bevis på aktiv infeksjon (bakteriell, viral, sopp, mykobakteriell, parasittisk eller annet) ved studieregistrering eller innen 2 uker etter studieregistrering, dersom det krever pågående behandling og/eller har potensial til å forårsake spredt sykdom eller alvorlig infeksjon ved immunsuppresjon. Det bør være bevis på at infeksjonen har forsvunnet eller er godt kontrollert ved start av studieterapi
• Aktiv COVID-19-infeksjon

• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)

  • MERK: Deltakere med HIV som har kontrollert infeksjon (udetekterbar virusmengde og CD4-tall over 350 celler/uL enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt
  • MERK: Deltakere som er hepatitt B-overflateantigenpositive eller som er hepatitt B-kjerneantistoffpositive bør gjennomgå evaluering av en spesialist og anses å ha kontrollert infeksjon (serumhepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre [DNA] polymerasekjedereaksjon [PCR] som er under grensen for deteksjon OG motta antiviral terapi for hepatitt B) før de tillates å studere
  • MERK: Deltakere som er HCV-antistoff-positive som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA] ved PCR enten spontant eller som svar på et vellykket tidligere kurs med anti-HCV-behandling) er tillatt
• Cytomegalovirus (CMV) infeksjon som notert av påvisbare nivåer på perifer blodpolymerasekjedereaksjon (PCR) analyse. Pasienter som viser påvisbare nivåer av CMV ved screening, må behandles med passende antiviral terapi og demonstrere minst 2 upåviselige nivåer av CMV ved PCR-analyse (minst 7 dagers mellomrom) før de vurderes på nytt for kvalifisering.

• Annen aktiv malignitet. Pasienter med tidligere (i de siste 5 årene) eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien. Historien om følgende er tillatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år før oppstart av behandling i gjeldende studie
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• Kun kvinner: Gravid eller ammende
• Manglende evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)