Zanubrutinib i kombination med Odronextamab för behandling av patienter med Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant

  • Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologiskt bekräftad diagnos av Richter-transformation (RT; transformerad CLL). Endast patienter som har diffus storcellig B-cells lymfom histologi i transformation är berättigade (till exempel patienter med transformation till Hodgkin lymfom subtyp är inte berättigade)
• Bevis på CD20-positivitet vid screening (genom immunhistokemi [IHC] eller flödescytometri)
• Behandlingsnaiv eller återfallande/refraktär sjukdom. Patienter med antingen tidigare obehandlad RT och tidigare behandlad RT är berättigade, oavsett om de hade fått KLL-riktad terapi eller inte
• Radiografiskt mätbar lymfadenopati (≥ 1,5 cm) eller splenomegali, eller benmärgspåverkan genom diffust storcellslymfom (DLBCL)/RT
• Helt återställd från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) till ≤ grad 1 till tidigare anti-cancerterapi

• Utan benmärgspåverkan: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • OBS: En deltagare kanske inte har fått granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 3 dagar efter den första dosen av den tilldelade studiebehandlingen för att uppfylla detta behörighetskrav

• Med benmärgspåverkan: ANC ≥ 500/mm^3

  • OBS: En deltagare kanske inte har fått granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 3 dagar efter den första dosen av den tilldelade studiebehandlingen för att uppfylla detta behörighetskrav

• Utan benmärgspåverkan: Trombocyter ≥ 50 000/mm^3

  • OBS: En deltagare kanske inte har fått blodplättstransfusion inom 7 dagar efter den första dosen av den tilldelade studiebehandlingen för att uppfylla dessa behörighetskrav

• Med benmärgspåverkan: Trombocyter ≥ 25 000/mm^3

  • OBS: En deltagare kanske inte har fått blodplättstransfusion inom 7 dagar efter den första dosen av den tilldelade studiebehandlingen för att uppfylla dessa behörighetskrav
• Med benmärgspåverkan: Hemoglobin (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 2 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 3 x ULN för Gilberts sjukdom eller kompenserad hemolys direkt hänförlig till KLL
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN om det tillskrivs lymfompåverkan i levern
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 50 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln
• Om du inte får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Vid antikoagulantiabehandling: PT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Om du inte får antikoagulantia: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Vid antikoagulantiabehandling: aPTT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Obs: Ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen

• Seronegativ för hepatit C-virus (HCV), hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) och ingen historia av HIV ELLER

  • Om seropositiv för HBV eller HCV måste nukleinsyrakvantifiering utföras. Viral belastning måste vara omöjlig att upptäcka
  • HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt serumgraviditetstest

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 6 månader efter den sista dosen av studieterapi. Spermadonation är förbjuden under studien och i 6 månader efter den sista dosen av den tilldelade studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar:

  • Stabil användning av kombinerat (östrogen- och gestageninnehållande) hormonellt preventivmedel (oralt, intravaginalt, transdermalt) eller endast gestagen hormonellt preventivmedel (oralt, injicerbart, implanterbart) associerat med hämning av ägglossning påbörjad ≥ 2 menstruationscykler före screening
  • Intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering/ocklusion
  • Vasektomerad partner (förutsatt att den manliga vasektomerade partnern är studiepatientens enda sexuella partner och att partnern har erhållit medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för proceduren)
  • Sexuell avhållsamhet, endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieläkemedlen
  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)
  • Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig för att fastställa förekomsten av ett postmenopausalt tillstånd. Ovanstående definitioner är enligt riktlinjerna för facilitering av kliniska prövningar. Graviditetstest och preventivmedel krävs inte

Uteslutningskriterier:

• Allogen benmärgs- eller organtransplantation inom 6 månader eller tecken på aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD)
• Tidigare CD20-riktad bispecifik antikroppsterapi
• Kronisk systemisk kortikosteroidanvändning > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 72 timmar (h) efter påbörjad studiebehandling. Patienter som fått kortikosteroidbehandling med ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande måste dokumenteras ha en stabil dos av minst 4 veckors varaktighet före dag 1 i cykel 1. Patienter kan ha fått en kort (≤ 10 dagar) kur av systemiska steroider (≤ 80 mg prednisonekvivalenter per dag) upp till 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjades för kontroll av lymfomrelaterade symtom
• Terapeutiska anticancerantikroppar inom 2 veckor före dag 1 av protokollbehandling
• Radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor före dag 1 av protokollbehandling
• Levande vaccin inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen
• All undersökningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas
• Standard strålbehandling inom 14 dagar efter första administrering av studiebehandling
• Tidigare organtransplantation
• Kemoterapi, inom 2 veckor före dag 1 av protokollbehandlingen; riktad behandling inom 6 halveringstider eller två veckor, beroende på vilket som är kortast
• Kräver behandling med en stark CYP3A4-inducerare/hämmare under protokollbehandling
• Okontrollerad immunhemolys eller trombocytopeni
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning för att studera läkemedel
• Känd överkänslighet mot både allopurinol och rasburikas

• Instabil hjärtsjukdom som definieras av något av följande:

  • Hjärthändelser såsom hjärtinfarkt (MI) under de senaste 6 månaderna
  • NYHA (New York Heart Association) hjärtsvikt klass III-IV
  • Okontrollerat förmaksflimmer eller hypertoni
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Aktiv okontrollerad hjärtarytmi
• Anamnes eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Bevis på involvering av centrala nervsystemet (CNS) inom 6 månader före påbörjad studieterapi
• Större operation (under allmän anestesi) inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Bevis på någon aktiv infektion (bakteriell, viral, svamp, mykobakteriell, parasitisk eller annat) vid studieregistrering eller inom 2 veckor efter studieregistrering, om den kräver pågående behandling och/eller har potential att orsaka spridd sjukdom eller allvarlig infektion vid immunsuppression. Det bör finnas bevis för att infektionen har försvunnit eller är väl kontrollerad vid start av studieterapin
• Aktiv covid-19-infektion

• Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)

  • OBS: Deltagare med HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar virusmängd och CD4-antal över 350 celler/uL antingen spontant eller på en stabil antiviral regim) är tillåtna
  • OBS: Deltagare som är hepatit B-ytantigenpositiva eller som är hepatit B-kärnantikroppspositiva bör genomgå en utvärdering av en specialist och anses ha kontrollerad infektion (serumhepatit B-virus deoxiribonukleinsyra [DNA] polymeraskedjereaktion [PCR] som är under gränsen för detektion OCH får antiviral terapi för hepatit B) innan de tillåts att studera
  • OBS: Deltagare som är HCV-antikroppspositiva som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV-ribonukleinsyra [RNA] genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare kurs av anti-HCV-terapi) är tillåtna
• Cytomegalovirus (CMV) infektion som noteras av detekterbara nivåer på perifer blodpolymeraskedjereaktion (PCR) analys. Patienter som uppvisar detekterbara nivåer av CMV vid screening kommer att behöva behandlas med lämplig antiviral terapi och uppvisa minst 2 odetekterbara nivåer av CMV med PCR-analys (minst 7 dagars mellanrum) innan de omprövas med avseende på behörighet

• Annan aktiv malignitet. Patienter med en tidigare (under de senaste 5 åren) eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen är kvalificerade för denna prövning. Historik av följande är tillåtet:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlad in situ-karcinom (t.ex. livmoderhalscancer, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Oförmåga att svälja och behålla oral medicin
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)