Zanubrutynib w skojarzeniu z odronextamabem w leczeniu pacjentów z transformacją Richtera

Kryteria włączenia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2
• Histologicznie potwierdzona diagnoza transformacji Richtera (RT; transformowana CLL). Kwalifikują się wyłącznie pacjenci, u których histologia rozlanego chłoniaka z dużych komórek B jest w fazie transformacji (na przykład pacjenci z transformacją w podtyp chłoniaka Hodgkina nie kwalifikują się)
• Potwierdzenie dodatniego wyniku CD20 podczas badań przesiewowych (za pomocą immunohistochemii [IHC] lub cytometrii przepływowej)
• Choroba nieleczona wcześniej lub nawrotowa/oporna na leczenie. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniej nieleczoną RT lub wcześniej leczoną RT, niezależnie od tego, czy otrzymali terapię ukierunkowaną na PBL, czy nie.
• Radiologicznie mierzalna limfadenopatia (≥ 1,5 cm) lub splenomegalia lub zajęcie szpiku kostnego przez rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B (DLBCL)/RT
• Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej

• Bez zajęcia szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • UWAGA: Uczestnik mógł nie otrzymać czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 3 dni od pierwszej dawki przypisanego leczenia w ramach badania, aby spełnić te wymagania kwalifikacyjne

• Z zajęciem szpiku kostnego: ANC ≥ 500/mm^3

  • UWAGA: Uczestnik mógł nie otrzymać czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 3 dni od pierwszej dawki przypisanego leczenia w ramach badania, aby spełnić te wymagania kwalifikacyjne

• Bez zajęcia szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 50 000/mm^3

  • UWAGA: Uczestnik mógł nie otrzymać transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od pierwszej dawki przypisanego leczenia w ramach badania, aby spełnić te wymagania kwalifikacyjne

• Z zajęciem szpiku kostnego: Liczba płytek krwi ≥ 25 000/mm^3

  • UWAGA: Uczestnik mógł nie otrzymać transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od pierwszej dawki przypisanego leczenia w ramach badania, aby spełnić te wymagania kwalifikacyjne
• Z zajęciem szpiku kostnego: Hemoglobina (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta lub wyrównanej hemolizy bezpośrednio przypisywanej PBL
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
• Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli przypisuje się ją zajęciu chłoniaka wątroby
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• Jeśli nie otrzymujesz leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 x GGN
• W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• W przypadku nieotrzymywania leków przeciwzakrzepowych: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
• W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: APTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%

  • Uwaga: należy wykonać w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem

• Seronegatywny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny pod względem antygenu powierzchniowego) i brak historii zakażenia wirusem HIV LUB

  • Jeżeli wynik jest seropozytywny pod względem HBV lub HCV, należy przeprowadzić oznaczenie ilościowe kwasu nukleinowego. Poziom wirusa musi być niewykrywalny
  • Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV, stosujący skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): Ujemny test ciążowy w surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej w trakcie badania przez co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Oddawanie nasienia jest zabronione w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki przypisanego leku objętego badaniem. Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych zalicza się:

  • Stabilne stosowanie złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) antykoncepcji hormonalnej (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen (doustnej, w postaci zastrzyków, wszczepialnej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej ≥ 2 cykli menstruacyjnych przed badaniem przesiewowym
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
  • Obustronne podwiązanie/okluzja jajowodów
  • Partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że partner płci męskiej poddany wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym pacjenta objętego badaniem i że partner uzyskał medyczną ocenę powodzenia zabiegu chirurgicznego)
  • Abstynencja seksualna, tylko jeśli zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi lekami
  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez okres > 1 roku (tylko kobiety)
  • Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym można wykorzystać do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej. Jednakże w przypadku braku 12-miesięcznego braku miesiączki pojedynczy pomiar FSH nie jest wystarczający, aby określić wystąpienie stanu pomenopauzalnego. Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi grupy koordynatorów badań klinicznych. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane

Kryteria wykluczenia:

• Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu w ciągu 6 miesięcy lub dowód aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami bispecyficznymi ukierunkowanymi na CD20
• Przewlekłe ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 72 godzin (h) od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Należy udokumentować, że pacjenci, którzy otrzymywali leczenie kortykosteroidami w dawce ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, przyjmowali stałą dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem 1. cyklu. Pacjenci mogli otrzymywać krótki (≤ 10 dni) cykl steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (odpowiednik ≤ 80 mg prednizonu na dobę) do 24 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia w celu kontroli objawów związanych z chłoniakiem
• Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem terapii według protokołu
• Immunokoniugaty radioaktywne lub toksynowe w ciągu 10 tygodni przed pierwszym dniem terapii według protokołu
• Żywa szczepionka w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Jakakolwiek terapia eksperymentalna w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Standardowa radioterapia w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku
• Wcześniejszy przeszczep narządów
• Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem terapii protokołu; terapii celowanej w ciągu 6 okresów półtrwania lub dwóch tygodni, w zależności od tego, który okres jest krótszy
• Wymaga leczenia silnymi induktorami/inhibitorem CYP3A4 podczas terapii protokołowej
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego leku
• Znana nadwrażliwość na allopurynol i rasburykazę

• Niestabilna choroba serca zdefiniowana przez jedno z poniższych:

  • Zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI), w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niewydolność serca klasy III-IV według NYHA (New York Heart Association).
  • Niekontrolowane migotanie przedsionków lub nadciśnienie
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar naczyniowy mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy w spoczynku), dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Aktywna niekontrolowana arytmia serca
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba i/lub poważne zaburzenia czynności płuc
• Dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Poważny zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Dowody na jakąkolwiek aktywną infekcję (bakteryjną, wirusową, grzybiczą, prątkową, pasożytniczą lub inną) w momencie włączenia do badania lub w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania, jeśli wymaga ciągłego leczenia i/lub może spowodować chorobę rozsianą lub ciężkie zakażenie w wyniku immunosupresji. Przed rozpoczęciem badanego leczenia powinny istnieć dowody na to, że infekcja ustąpiła lub jest dobrze kontrolowana
• Aktywna infekcja Covid-19

• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

  • UWAGA: Uczestnicy z wirusem HIV, którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny poziom wirusa i liczba CD4 powyżej 350 komórek/µl, spontanicznie lub w ramach stałego schematu leczenia przeciwwirusowego) mogą
  • UWAGA: Uczestnicy, którzy mają antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub którzy mają przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, powinni zostać poddani ocenie przez specjalistę i zostać uznani za mających kontrolowaną infekcję (surowica kwasu deoksyrybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu B [DNA], reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR], która jest poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową w związku z wirusowym zapaleniem wątroby typu B), zanim zostaną dopuszczeni do badania
  • UWAGA: Dopuszczeni są uczestnicy, którzy mają przeciwciała HCV i mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA] metodą PCR spontanicznie lub w odpowiedzi na pomyślny wcześniejszy cykl terapii anty-HCV).
• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) stwierdzone na podstawie wykrywalnych poziomów w teście reakcji łańcuchowej polimerazy krwi obwodowej (PCR). Pacjenci, u których podczas badania przesiewowego wykażą wykrywalny poziom CMV, będą musieli zostać poddani odpowiedniej terapii przeciwwirusowej i wykazać co najmniej 2 niewykrywalne poziomy CMV w teście PCR (w odstępie co najmniej 7 dni), zanim zostaną ponownie uznani za kwalifikowalnych

• Inny aktywny nowotwór złośliwy. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym (w ciągu ostatnich 5 lat) lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Dozwolona jest historia:

  • Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub złośliwa plama soczewicowata (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone nowotwory in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony strategią „obserwuj i czekaj”.
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leków doustnych
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)