Zanubrutinibe em combinação com Odronextamabe para o tratamento de pacientes com transformação de Richter

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico confirmado histologicamente de transformação de Richter (RT; LLC transformada). Somente pacientes com histologia difusa de linfoma de grandes células B em transformação são elegíveis (por exemplo, pacientes com transformação para o subtipo de linfoma de Hodgkin não são elegíveis)
• Evidência de positividade para CD20 na triagem (por imuno-histoquímica [IHQ] ou citometria de fluxo)
• Tratamento de doença virgem ou recidivante/refratária. Pacientes com RT não tratada anteriormente e RT tratada anteriormente são elegíveis, independentemente de terem ou não recebido terapia dirigida à LLC
• Linfadenopatia mensurável radiograficamente (≥ 1,5 cm) ou esplenomegalia, ou envolvimento da medula óssea por linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)/RT
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até ≤ grau 1 da terapia anticâncer anterior

• Sem envolvimento da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: Um participante pode não ter recebido fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) dentro de 3 dias após a primeira dose do tratamento do estudo atribuído, a fim de atender a este requisito de elegibilidade

• Com envolvimento da medula óssea: CAN ≥ 500/mm^3

  • NOTA: Um participante pode não ter recebido fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) dentro de 3 dias após a primeira dose do tratamento do estudo atribuído, a fim de atender a este requisito de elegibilidade

• Sem envolvimento da medula óssea: Plaquetas ≥ 50.000/mm^3

  • NOTA: Um participante pode não ter recebido transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo atribuído, a fim de atender a estes requisitos de elegibilidade

• Com envolvimento da medula óssea: Plaquetas ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: Um participante pode não ter recebido transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo atribuído, a fim de atender a estes requisitos de elegibilidade
• Com envolvimento da medula óssea: Hemoglobina (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 2 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3 x LSN para doença de Gilbert ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se atribuída ao envolvimento de linfoma no fígado
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por exame de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN
• Se estiver em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%

  • Nota: A ser realizado dentro de 28 dias antes do primeiro dia do protocolo de terapia

• Soronegativo para vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (HBV) (negativo para antígeno de superfície) e sem histórico de HIV OU

  • Se for seropositivo para HBV ou HCV, deve ser realizada quantificação de ácidos nucleicos. A carga viral deve ser indetectável
  • Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste sérico de gravidez negativo

• Acordo de mulheres e homens com potencial para engravidar para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 6 meses após a última dose da terapia do estudo. A doação de esperma é proibida durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo atribuído. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem:

  • Uso estável de contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contracepção hormonal somente com progestagênio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada ≥ 2 ciclos menstruais antes da triagem
  • Dispositivo intrauterino (DIU); sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
  • Laqueadura/oclusão tubária bilateral
  • Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro vasectomizado seja o único parceiro sexual do paciente do estudo e que o parceiro tenha obtido avaliação médica de sucesso cirúrgico para o procedimento)
  • Abstinência sexual, apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo
  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (apenas mulheres)
  • Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Contudo, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopausa. As definições acima estão de acordo com as orientações do grupo de facilitação de ensaios clínicos. Testes de gravidez e contracepção não são necessários

Critérios de exclusão:

• Transplante alogênico de medula óssea ou órgão dentro de 6 meses ou evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD)
• Terapia anterior com anticorpos biespecíficos direcionados a CD20
• Uso crônico de corticosteroide sistêmico > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 72 horas (h) do início do tratamento do estudo. Os pacientes que receberam tratamento com corticosteroides com ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente devem estar documentados como recebendo uma dose estável de pelo menos 4 semanas de duração antes do dia 1 do ciclo 1. Os pacientes podem ter recebido um curso breve (≤ 10 dias) de esteróides sistêmicos (≤ 80 mg equivalente de prednisona por dia) até 24 horas antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma
• Anticorpos anticancerígenos terapêuticos nas 2 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Imunoconjugados de rádio ou toxina nas 10 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Vacina viva nos 28 dias anteriores ao primeiro dia do protocolo de terapia
• Qualquer terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes do início do tratamento do estudo
• Radioterapia padrão dentro de 14 dias após a primeira administração do tratamento do estudo
• Transplante prévio de órgãos
• Quimioterapia, nas 2 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia; terapia direcionada dentro de 6 meias-vidas ou duas semanas, o que for mais curto
• Requer tratamento com indutores/inibidores fortes do CYP3A4 durante o protocolo de terapia
• Hemólise imune não controlada ou trombocitopenia
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao medicamento em estudo
• Hipersensibilidade conhecida ao alopurinol e à rasburicase

• Doença cardíaca instável, conforme definida por um dos seguintes:

  • Eventos cardíacos, como infarto do miocárdio (IM), nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA (New York Heart Association)
  • Fibrilação atrial não controlada ou hipertensão
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Arritmia cardíaca não controlada ativa
• História ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• Evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) nos 6 meses anteriores ao início da terapia do estudo
• Cirurgia de grande porte (sob anestesia geral) nos 30 dias anteriores ao primeiro dia do protocolo de terapia
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Evidência de qualquer infecção ativa (bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra) no momento da inscrição no estudo ou dentro de 2 semanas após a inscrição no estudo, se necessitar de tratamento contínuo e/ou tiver potencial para causar doença disseminada ou infecção grave após imunossupressão. Deve haver evidências de que a infecção foi eliminada ou está bem controlada no início da terapia do estudo
• Infecção ativa por COVID-19

• Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)

  • NOTA: Participantes com HIV que tenham infecção controlada (carga viral indetectável e contagem de CD4 acima de 350 células/uL espontaneamente ou em regime antiviral estável) são permitidos
  • NOTA: Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou que são positivos para o anticorpo central da hepatite B devem ser submetidos à avaliação por um especialista e ser considerados como tendo infecção controlada (reação em cadeia da polimerase [PCR] do ácido desoxirribonucléico [DNA] do vírus da hepatite B sérica que está abaixo o limite de detecção E receber terapia antiviral para hepatite B) antes de serem autorizados a estudar
  • NOTA: Participantes positivos para anticorpos contra HCV que tenham infecção controlada (ácido ribonucleico [RNA] de HCV indetectável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos
• Infecção por citomegalovírus (CMV), conforme observado por níveis detectáveis ​​no ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) no sangue periférico. Os pacientes que apresentarem níveis detectáveis ​​de CMV na triagem precisarão ser tratados com terapia antiviral apropriada e demonstrar pelo menos 2 níveis indetectáveis ​​de CMV por ensaio PCR (com pelo menos 7 dias de intervalo) antes de serem reconsiderados para elegibilidade

• Outra malignidade ativa. Pacientes com malignidade anterior (nos últimos 5 anos) ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio. O histórico do seguinte é permitido:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes do início da terapia no estudo atual
  • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adequadamente sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de “observar e esperar”
• Apenas mulheres: grávidas ou amamentando
• Incapacidade de engolir e reter medicação oral
• Qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)