Zanubrutinib v kombinaci s Odronextamabem pro léčbu pacientů s Richterovou transformací

Kritéria zahrnutí:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologicky potvrzená diagnóza Richterovy transformace (RT; transformovaná CLL). Vhodné jsou pouze pacienti, kteří mají histologii difuzního velkobuněčného B-lymfomu v transformaci (například pacienti s transformací na podtyp Hodgkinova lymfomu nejsou způsobilí)
• Průkaz pozitivity CD20 při screeningu (imunohistochemicky [IHC] nebo průtokovou cytometrií)
• Léčba naivního nebo relabujícího/refrakterního onemocnění. Pacienti s dříve neléčenou RT a dříve léčenou RT jsou způsobilí, bez ohledu na to, zda podstoupili léčbu zaměřenou na CLL či nikoli.
• Radiograficky měřitelná lymfadenopatie (≥ 1,5 cm) nebo splenomegalie nebo postižení kostní dřeně difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL)/RT
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě

• Bez postižení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Účastník nemusel dostat faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) do 3 dnů od první dávky přidělené studijní léčby, aby splnil tento požadavek na způsobilost.

• S postižením kostní dřeně: ANC ≥ 500/mm^3

  • POZNÁMKA: Účastník nemusel dostat faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) do 3 dnů od první dávky přidělené studijní léčby, aby splnil tento požadavek na způsobilost.

• Bez postižení kostní dřeně: krevní destičky ≥ 50 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Aby účastník splnil tyto požadavky na způsobilost, nemusel dostat transfuzi krevních destiček do 7 dnů od první dávky přidělené studijní léčby.

• S postižením kostní dřeně: krevní destičky ≥ 25 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Aby účastník splnil tyto požadavky na způsobilost, nemusel dostat transfuzi krevních destiček do 7 dnů od první dávky přidělené studijní léčby.
• Při postižení kostní dřeně: Hemoglobin (Hgb) ≥ 7 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3 x ULN pro Gilbertovu chorobu nebo kompenzovanou hemolýzu přímo přičitatelnou CLL
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud je přisuzována lymfomovému postižení jater
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Při antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Při antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %

  • Poznámka: Provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Séronegativní na virus hepatitidy C (HCV), virus hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a žádnou anamnézu HIV NEBO

  • Pokud je séropozitivní na HBV nebo HCV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová zátěž musí být nedetekovatelná
  • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): Negativní těhotenský test v séru

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Dárcovství spermií je během studie a 6 měsíců po poslední dávce přidělené studijní léčby zakázáno. Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří:

  • Stabilní užívání kombinované (estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantabilní) spojené s inhibicí ovulace zahájené ≥ 2 menstruační cykly před screeningem
  • Nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • Oboustranná vejcovodová ligace/okluze
  • Partner po vasektomii (za předpokladu, že muž po vasektomii je jediným sexuálním partnerem pacienta ve studii a že partner získal lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku)
  • Sexuální abstinence, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanými léky
  • Potenciální plodnost je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)
  • Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12měsíční amenorey však jedno měření FSH nestačí ke stanovení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou v souladu s pokyny skupiny pro usnadnění klinického hodnocení. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány

Kritéria vyloučení:

• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánu do 6 měsíců nebo průkaz aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Předchozí terapie bispecifickými protilátkami cílenými na CD20
• Chronické užívání systémových kortikosteroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu do 72 hodin (h) od zahájení studijní léčby. U pacientů, kteří dostávali kortikosteroidy v dávce ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, musí být prokázáno, že jsou na stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu. Pacienti mohli dostávat krátkou (≤ 10 dní) kúru systémových steroidů (≤ 80 mg ekvivalentu prednisonu denně) až 24 hodin před zahájením studijní terapie pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem
• Terapeutické protinádorové protilátky během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Živá vakcína během 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Jakákoli hodnocená terapie během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby
• Standardní radioterapie do 14 dnů od prvního podání studované léčby
• Předchozí transplantace orgánů
• chemoterapie během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie; cílená terapie během 6 poločasů nebo dvou týdnů, podle toho, co je kratší
• Vyžaduje léčbu silnými induktory/inhibitory CYP3A4 během protokolární terapie
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaný lék
• Známá přecitlivělost na alopurinol i rasburikázu

• Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:

  • Srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců
  • NYHA (New York Heart Association) srdeční selhání třídy III-IV
  • Nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• Aktivní nekontrolovaná srdeční arytmie
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo těžce narušená funkce plic
• Důkaz o postižení centrálního nervového systému (CNS) během 6 měsíců před zahájením studijní terapie
• Velká operace (v celkové anestezii) během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Důkaz o jakékoli aktivní infekci (bakteriální, virové, plísňové, mykobakteriální, parazitární nebo jiné) při zařazení do studie nebo do 2 týdnů od zařazení do studie, pokud vyžaduje pokračující léčbu a/nebo má potenciál způsobit roztroušené onemocnění nebo závažnou infekci po imunosupresi. Měly by existovat důkazy, že infekce vymizela nebo je dobře kontrolována zahájením studijní terapie
• Aktivní infekce COVID-19

• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)

  • POZNÁMKA: Účastníci s HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová nálož a ​​počet CD4 nad 350 buněk/ul buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni
  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B, by se měli podrobit vyšetření odborníkem a měli by být považováni za kontrolované infekce (polymerázová řetězová reakce sérové ​​hepatitidy B s deoxyribonukleovou kyselinou [DNA] [PCR], která je uvedena níže limit detekce A příjem antivirové terapie pro hepatitidu B) předtím, než je jim povoleno zařadit se do studie
  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HCV a mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA] pomocí PCR buď spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni
• Infekce cytomegalovirem (CMV), jak je patrné z detekovatelných hladin v testu polymerázové řetězové reakce (PCR) periferní krve. Pacienti, kteří při screeningu vykazují detekovatelné hladiny CMV, budou muset být léčeni vhodnou antivirovou terapií a prokázat alespoň 2 nedetekovatelné hladiny CMV pomocí PCR testu (nejméně 7 dní od sebe), než budou znovu zváženi pro způsobilost

• Jiná aktivní malignita. Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí (v posledních 5 letech) nebo souběžnou malignitou, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu. Je povolena historie:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před zahájením léčby v současné studii
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové atd.) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)