Zanubrutinib in Kombination mit Odronextamab zur Behandlung von Patienten mit Richter-Transformation

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisch gesicherte Diagnose einer Richter-Transformation (RT; transformierte CLL). Nur Patienten mit diffuser großzelliger B-Zell-Lymphom-Histologie in Transformation sind teilnahmeberechtigt (Patienten mit Transformation in den Hodgkin-Lymphom-Subtyp sind beispielsweise nicht teilnahmeberechtigt).
• Nachweis einer CD20-Positivität beim Screening (mittels Immunhistochemie [IHC] oder Durchflusszytometrie)
• Behandlungsnaive oder rezidivierende/refraktäre Erkrankung. Patienten mit entweder zuvor unbehandelter RT oder zuvor behandelter RT sind teilnahmeberechtigt, unabhängig davon, ob sie eine CLL-gerichtete Therapie erhalten haben oder nicht
• Radiologisch messbare Lymphadenopathie (≥ 1,5 cm) oder Splenomegalie oder Knochenmarksbeteiligung durch diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)/RT
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Ein Teilnehmer darf nicht innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis der zugewiesenen Studienbehandlung den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) erhalten haben, um diese Zulassungsvoraussetzung zu erfüllen

• Mit Knochenmarkbeteiligung: ANC ≥ 500/mm^3

  • HINWEIS: Ein Teilnehmer darf nicht innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis der zugewiesenen Studienbehandlung den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) erhalten haben, um diese Zulassungsvoraussetzung zu erfüllen

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Blutplättchen ≥ 50.000/mm^3

  • HINWEIS: Ein Teilnehmer darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der zugewiesenen Studienbehandlung eine Thrombozytentransfusion erhalten haben, um diese Zulassungsvoraussetzungen zu erfüllen

• Mit Knochenmarkbeteiligung: Blutplättchen ≥ 25.000/mm^3

  • HINWEIS: Ein Teilnehmer darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der zugewiesenen Studienbehandlung eine Thrombozytentransfusion erhalten haben, um diese Zulassungsvoraussetzungen zu erfüllen
• Bei Knochenmarkbeteiligung: Hämoglobin (Hgb) ≥ 7 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN für Morbus Gilbert oder kompensierte Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn dies auf eine Lymphombeteiligung der Leber zurückzuführen ist
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Bei Antikoagulanzientherapie: Der PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Hinweis: Muss innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden

• Seronegativ für Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) und keine Vorgeschichte von HIV ODER

  • Bei seropositivem HBV- oder HCV-Test muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein
  • Für diese Studie kommen HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten in Frage
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Serumschwangerschaftstest

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der zugewiesenen Studienbehandlung ist die Samenspende verboten. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören:

  • Stabile Anwendung kombinierter (östrogen- und gestagenhaltiger) hormoneller Empfängnisverhütung (oral, intravaginal, transdermal) oder nur gestagenhaltiger hormoneller Empfängnisverhütung (oral, injizierbar, implantierbar), verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, eingeleitet ≥ 2 Menstruationszyklen vor dem Screening
  • Intrauterinpessar (IUP); intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
  • Bilaterale Tubenligatur/-verschluss
  • Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der männliche, vasektomierte Partner ist der einzige Sexualpartner des Studienpatienten und der Partner hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs des Eingriffs erhalten)
  • Sexuelle Abstinenz, nur wenn definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten Risikozeitraums, der mit den Studienmedikamenten verbunden ist
  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).
  • Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands festzustellen. Die oben genannten Definitionen entsprechen den Leitlinien der Gruppe zur Durchführung klinischer Studien. Schwangerschaftstests und Verhütungsmittel sind nicht erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Allogene Knochenmarks- oder Organtransplantation innerhalb von 6 Monaten oder Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
• Vorherige CD20-zielgerichtete bispezifische Antikörpertherapie
• Chronische systemische Anwendung von Kortikosteroiden > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 72 Stunden (h) nach Beginn der Studienbehandlung. Bei Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent erhalten haben, muss dokumentiert werden, dass sie vor Tag 1 von Zyklus 1 mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise bis zu 24 Stunden vor Beginn der Studientherapie eine kurze (≤ 10 Tage) Behandlung mit systemischen Steroiden (≤ 80 mg Prednisonäquivalent pro Tag) zur Kontrolle lymphombedingter Symptome erhalten
• Therapeutische Antikrebsantikörper innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Jede Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung
• Standard-Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung
• Vorherige Organtransplantation
• Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie; gezielte Therapie innerhalb von 6 Halbwertszeiten oder zwei Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken CYP3A4-Induktor/Inhibitor während der Protokolltherapie
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmedikament zurückzuführen sind
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Allopurinol und Rasburicase

• Instabile Herzerkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen:

  • Herzereignisse wie Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
  • NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Klasse III-IV
  • Unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Bluthochdruck
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Aktive unkontrollierte Herzrhythmusstörung
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion
• Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie
• Größere Operation (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Nachweis einer aktiven Infektion (Bakterien, Viren, Pilze, Mykobakterien, Parasiten oder andere) bei der Studieneinschreibung oder innerhalb von 2 Wochen nach der Studieneinschreibung, wenn eine fortlaufende Behandlung erforderlich ist und/oder das Potenzial besteht, bei Immunsuppression eine disseminierte Krankheit oder eine schwere Infektion zu verursachen. Es sollte Hinweise darauf geben, dass die Infektion zu Beginn der Studientherapie abgeklungen ist oder gut unter Kontrolle ist
• Aktive COVID-19-Infektion

• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV)

  • HINWEIS: Teilnehmer mit HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350 Zellen/µL, entweder spontan oder unter einem stabilen antiviralen Regime) sind zugelassen
  • HINWEIS: Teilnehmer, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv sind, sollten sich einer Untersuchung durch einen Spezialisten unterziehen und davon ausgehen, dass sie eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure [DNA] Polymerase-Kettenreaktion [PCR], siehe unten). (die die Nachweisgrenze überschreiten UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten), bevor sie zum Studium zugelassen werden
  • HINWEIS: Zugelassen sind Teilnehmer, die HCV-Antikörper-positiv sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA] durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-HCV-Therapie).
• Zytomegalievirus (CMV)-Infektion, wie durch nachweisbare Werte im peripheren Blut-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) festgestellt. Patienten, die beim Screening nachweisbare CMV-Werte aufweisen, müssen mit einer geeigneten antiviralen Therapie behandelt werden und im PCR-Test (im Abstand von mindestens 7 Tagen) mindestens 2 nicht nachweisbare CMV-Werte nachweisen, bevor sie erneut für die Eignung in Betracht gezogen werden

• Andere aktive Malignität. Patienten mit einer früheren (in den letzten 5 Jahren) oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet. Folgende Vorgeschichten sind erlaubt:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der ≥ 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie keine aktive Erkrankung bekannt war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs wird mit der Strategie „Beobachten und Abwarten“ behandelt
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)