Zanubrutinibi yhdistelmänä odronekstamabin kanssa Richterin transformaatiopotilaiden hoitoon

Sisällön kriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

  • Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi Richterin transformaatiosta (RT; transformoitu CLL). Vain potilaat, joilla on diffuusi suurten B-solujen lymfooman histologia transformaatiossa, ovat kelvollisia (esimerkiksi potilaat, joilla on transformaatio Hodgkin-lymfooman alatyyppiin, eivät ole kelvollisia)
• Todisteet CD20-positiivisuudesta seulonnassa (immunohistokemialla [IHC] tai virtaussytometrialla)
• Aiemmin hoitamaton tai uusiutunut/resistentti sairaus. Potilaat, joilla on joko aiemmin hoitamaton RT tai aiemmin hoidettu RT, ovat kelpoisia riippumatta siitä, olivatko he saaneet CLL-ohjattua hoitoa vai eivät.
• Radiografisesti mitattava lymfadenopatia (≥ 1,5 cm) tai splenomegalia tai luuytimen osallisuus diffuusin suurisolulymfooman (DLBCL)/RT:n aiheuttaman
• Täysin toipunut akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 aiempaan syöpähoitoon

• Ilman luuytimen vaikutusta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • HUOMAA: Osallistuja ei ehkä ole saanut granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) 3 päivän kuluessa määrätyn tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta täyttääkseen tämän kelpoisuusvaatimuksen

• Luuytimessä: ANC ≥ 500/mm^3

  • HUOMAA: Osallistuja ei ehkä ole saanut granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) 3 päivän kuluessa määrätyn tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta täyttääkseen tämän kelpoisuusvaatimuksen

• Ilman luuytimen osallistumista: Verihiutaleet ≥ 50 000/mm^3

  • HUOMAUTUS: Osallistuja ei ehkä ole saanut verihiutaleiden siirtoa 7 päivän kuluessa ensimmäisestä määrätyn tutkimushoidon annoksesta täyttääkseen nämä kelpoisuusvaatimukset

• Luuytimen häiriöt: Verihiutaleet ≥ 25 000/mm^3

  • HUOMAUTUS: Osallistuja ei ehkä ole saanut verihiutaleiden siirtoa 7 päivän kuluessa ensimmäisestä määrätyn tutkimushoidon annoksesta täyttääkseen nämä kelpoisuusvaatimukset
• Luuytimen häiriöt: Hemoglobiini (Hgb) ≥ 7 g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN Gilbertin taudissa tai kompensoidussa hemolyysissä, joka johtuu suoraan CLL:stä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos se johtuu maksan lymfoomasta
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min per 24 tunnin virtsatesti tai Cockcroft-Gault-kaava
• Jos et saa antikoagulantteja: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Jos käytössä on antikoagulanttihoito: PT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen terapeuttisella alueella
• Jos et saa antikoagulantteja: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Jos käytössä on antikoagulanttihoito: aPTT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %

  • Huomautus: Suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1

• Seronegatiivinen hepatiitti C -virukselle (HCV), hepatiitti B -virukselle (HBV) (pinta-antigeeninegatiivinen) ja ei aiempia HIV-viruksia TAI

  • Jos seropositiivinen HBV- tai HCV-virukselle, nukleiinihappojen kvantitointi on suoritettava. Viruskuormituksen on oltava havaitsematon
  • HIV-infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): Negatiivinen seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten suostumus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimusterapiaannoksen jälkeen. Siittiöiden luovutus on kielletty tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan määrätyn tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Yhdistetyn (estrogeenia ja progestiinia sisältävän) hormonaalisen ehkäisyn (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen) tai vain progestiinia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn (oraalinen, injektoitava, implantoitava) käyttö, joka liittyy ovulaation estoon, aloitettiin vähintään 2 kuukautiskiertoa ennen seulontaa
  • Kohdunsisäinen laite (IUD); kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation/okkluusio
  • Vasektomoitu kumppani (edellyttäen, että miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia, on tutkimuspotilaan ainoa seksikumppani ja että kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta toimenpidettä varten)
  • Seksuaalinen raittius vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeisiin liittyvän riskin ajan
  • Hedelmälliseksi määritellään, että sitä ei ole steriloitu kirurgisesti (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset)
  • Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Kuitenkin, 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksi FSH-mittaus ei riitä määrittämään postmenopausaalisen tilan esiintymistä. Yllä olevat määritelmät ovat kliinisen tutkimuksen fasilitointiryhmän ohjeiden mukaisia. Raskaustestiä ja ehkäisyä ei vaadita

Poissulkemiskriteerit:

• Allogeeninen luuydin- tai elinsiirto 6 kuukauden sisällä tai näyttöä aktiivisesta graft versus host -taudista (GVHD)
• Aiempi CD20-kohdennettu bispesifinen vasta-ainehoito
• Krooninen systeeminen kortikosteroidien käyttö > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 72 tunnin (h) kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden, jotka ovat saaneet kortikosteroidihoitoa ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa annoksella, on todistettava olevan vakaa vähintään 4 viikon ajan ennen syklin 1 päivää. Potilaat ovat saattaneet saada lyhyen (≤ 10 päivää) systeemisiä steroideja (≤ 80 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) enintään 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista lymfoomaan liittyvien oireiden hallitsemiseksi.
• Terapeuttiset syöpävasta-aineet 2 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Elävä rokote 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Mikä tahansa tutkimushoito 28 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen tutkimushoidon aloittamista
• Normaali sädehoito 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon antamisesta
• Aikaisempi elinsiirto
• kemoterapia 2 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1; kohdennettua hoitoa kuuden puoliintumisajan tai kahden viikon kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi
• Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A4:n indusoijilla/estäjillä protokollahoidon aikana
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuslääkkeellä
• Tunnettu yliherkkyys sekä allopurinolille että rasburikaasille

• Epästabiili sydänsairaus, joka määritellään jollakin seuraavista:

  • Sydäntapahtumat, kuten sydäninfarkti (MI) viimeisen 6 kuukauden aikana
  • NYHA (New York Heart Association) sydämen vajaatoiminta luokka III-IV
  • Hallitsematon eteisvärinä tai verenpainetauti
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (alkanut viimeisen 3 kuukauden aikana)
• Aktiivinen hallitsematon sydämen rytmihäiriö
• Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta
• Näyttö keskushermoston (CNS) vaikutuksesta 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Suuri leikkaus (yleanestesiassa) 30 päivän sisällä ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää
• Kliinisesti merkittävä hallitsematon sairaus
• Todisteet mistä tahansa aktiivisesta infektiosta (bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai 2 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, jos se vaatii jatkuvaa hoitoa ja/tai voi aiheuttaa leviävän taudin tai vakavan infektion immunosuppression seurauksena. On oltava näyttöä siitä, että infektio on parantunut tai se on hyvin hallinnassa tutkimushoidon alkaessa
• Aktiivinen COVID-19-infektio

• Hallitsematon infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa

  • HUOMAA: Osallistujat, joilla on HIV, joilla on hallinnassa oleva infektio (havainnoimaton viruskuorma ja CD4-määrä yli 350 solua/ul joko spontaanisti tai stabiililla viruslääkehoidolla) ovat sallittuja.
  • HUOMAUTUS: Osallistujien, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisia tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisia, tulee käydä asiantuntijan arvioinnissa ja heidän on katsottava olevan hallinnassa (seerumin hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo [DNA] polymeraasiketjureaktio [PCR], joka on alla toteamisrajan JA he saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:hen ennen kuin heidät sallitaan tutkimukseen
  • HUOMAA: Osallistujat, jotka ovat HCV-vasta-ainepositiivisia ja joilla on hallinnassa oleva infektio (havaittava HCV-ribonukleiinihappo [RNA] PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
• Sytomegalovirus (CMV) -infektio havaittavissa perifeerisen veren polymeraasiketjureaktio (PCR) -määrityksessä. Potilaille, joilla on havaittavissa olevia CMV-tasoja seulonnassa, on hoidettava sopivalla antiviraalisella hoidolla, ja heidän on osoitettava vähintään kaksi CMV-tasoa, joita ei voida havaita PCR-määrityksellä (vähintään 7 päivän välein), ennen kuin heidän kelpoisuutensa harkitaan uudelleen.

• Muu aktiivinen pahanlaatuisuus. Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi (viimeisten 5 vuoden aikana) tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin. Seuraava historia on sallittu:

  • Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa ≥ 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidetut in situ karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin merkkejä
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla
• Vain naiset: raskaana tai imettävät
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)