Zanubrutinib en association avec l'odronextamab pour le traitement des patients atteints de transformation de Richter

Critères d'intégration :

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Âge : ≥ 18 ans
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2
• Diagnostic histologiquement confirmé de transformation de Richter (RT; LLC transformée). Seuls les patients présentant une histologie de lymphome diffus à grandes cellules B en transformation sont éligibles (par exemple, les patients présentant une transformation en sous-type de lymphome hodgkinien ne sont pas éligibles).
• Preuve de positivité CD20 lors du dépistage (par immunohistochimie [IHC] ou cytométrie en flux)
• Maladie naïve de traitement ou en rechute/réfractaire. Les patients atteints d'une RT non traitée antérieurement ou d'une RT précédemment traitée sont éligibles, qu'ils aient ou non reçu un traitement dirigé contre la LLC.
• Lymphadénopathie mesurable radiographiquement (≥ 1,5 cm) ou splénomégalie, ou atteinte de la moelle osseuse par un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)/RT
• Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf alopécie) jusqu'à un grade ≤ 1 après un traitement anticancéreux antérieur

• Sans atteinte médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • REMARQUE : Un participant peut ne pas avoir reçu de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 3 jours suivant la première dose du traitement à l'étude attribué afin de répondre à cette condition d'éligibilité.

• Avec atteinte médullaire : ANC ≥ 500/mm^3

  • REMARQUE : Un participant peut ne pas avoir reçu de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 3 jours suivant la première dose du traitement à l'étude attribué afin de répondre à cette condition d'éligibilité.

• Sans atteinte médullaire : plaquettes ≥ 50 000/mm^3

  • REMARQUE : Un participant peut ne pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude attribué afin de répondre à ces conditions d'éligibilité.

• Avec atteinte médullaire : plaquettes ≥ 25 000/mm^3

  • REMARQUE : Un participant peut ne pas avoir reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude attribué afin de répondre à ces conditions d'éligibilité.
• Avec atteinte médullaire : Hémoglobine (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN pour la maladie de Gilbert ou une hémolyse compensée directement imputable à la LLC
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si elle est attribuée à une atteinte d'un lymphome du foie
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min par test urinaire de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN
• Si vous suivez un traitement anticoagulant : le PT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
• Si vous suivez un traitement anticoagulant : l'aPTT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %

  • Remarque : à effectuer dans les 28 jours précédant le premier jour du protocole de traitement.

• Séronégatif pour le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface négatif) et aucun antécédent de VIH OU

  • En cas de séropositivité au VHB ou au VHC, une quantification des acides nucléiques doit être effectuée. La charge virale doit être indétectable
  • Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace et dont la charge virale est indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse sérique négatif

• Accord entre les femmes et les hommes en âge de procréer pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle au cours de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Le don de sperme est interdit pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude assigné. Les mesures contraceptives très efficaces comprennent :

  • Utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique) ou d'une contraception hormonale uniquement progestative (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée ≥ 2 cycles menstruels avant le dépistage
  • Dispositif intra-utérin (DIU) ; système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
  • Ligature/occlusion bilatérale des trompes
  • Partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire masculin vasectomisé soit le seul partenaire sexuel du patient de l'étude et que le partenaire ait obtenu une évaluation médicale du succès chirurgical de la procédure)
  • Abstinence sexuelle, uniquement si elle est définie comme s'abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant toute la période de risque associée aux médicaments à l'étude
  • Potentiel de procréation défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)
  • Un état postménopausique est défini comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. Cependant, en l’absence d’aménorrhée depuis 12 mois, une seule mesure de FSH ne suffit pas pour déterminer la survenue d’un état postménopausique. Les définitions ci-dessus sont conformes aux directives du groupe de facilitation des essais cliniques. Les tests de grossesse et la contraception ne sont pas requis

Critères d'exclusion :

• Greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe dans les 6 mois ou preuve d'une maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
• Traitement antérieur par anticorps bispécifiques ciblés sur CD20
• Utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 72 heures (h) suivant le début du traitement à l'étude. Les patients qui ont reçu un traitement corticostéroïde avec ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent doivent être documentés comme recevant une dose stable d'une durée d'au moins 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1. Les patients peuvent avoir reçu une brève cure (≤ 10 jours) de stéroïdes systémiques (≤ 80 mg d'équivalent prednisone par jour) jusqu'à 24 heures avant le début du traitement à l'étude pour contrôler les symptômes liés au lymphome.
• Anticorps anticancéreux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le premier jour du protocole de traitement
• Radio- ou toxines-immunoconjugués dans les 10 semaines précédant le premier jour du protocole de traitement
• Vaccin vivant dans les 28 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
• Tout traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte, avant le début du traitement à l'étude
• Radiothérapie standard dans les 14 jours suivant la première administration du traitement à l'étude
• Transplantation d'organe antérieure
• Chimiothérapie, dans les 2 semaines précédant le jour 1 du protocole de traitement ; traitement ciblé dans les 6 demi-vies ou deux semaines, selon la période la plus courte
• Nécessite un traitement avec un puissant inducteur/inhibiteur du CYP3A4 pendant le traitement protocolaire
• Hémolyse immunitaire incontrôlée ou thrombocytopénie
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du médicament à l'étude
• Hypersensibilité connue à l'allopurinol et à la rasburicase

• Maladie cardiaque instable telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Événements cardiaques tels qu'un infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque de classe III-IV de la NYHA (New York Heart Association)
  • Fibrillation auriculaire ou hypertension non contrôlée
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angine d'apparition récente (débutée au cours des 3 derniers mois)
• Arythmie cardiaque active incontrôlée
• Antécédents ou affection concomitante de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de fonction pulmonaire gravement altérée
• Preuve d'une atteinte du système nerveux central (SNC) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Chirurgie majeure (sous anesthésie générale) dans les 30 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
• Maladie incontrôlée cliniquement significative
• Preuve de toute infection active (bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre) lors de l'inscription à l'étude ou dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude, si elle nécessite un traitement continu et/ou est susceptible de provoquer une maladie disséminée ou une infection grave en cas d'immunosuppression. Il devrait y avoir des preuves que l'infection a disparu ou est bien contrôlée au début du traitement à l'étude.
• Infection active au COVID-19

• Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

  • REMARQUE : Les participants séropositifs dont l'infection est contrôlée (charge virale indétectable et nombre de CD4 supérieur à 350 cellules/ul soit spontanément, soit sous un régime antiviral stable) sont autorisés.
  • REMARQUE : Les participants qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B ou qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B doivent subir une évaluation par un spécialiste et être considérés comme ayant une infection contrôlée (réaction en chaîne par polymérase [PCR] de l'acide désoxyribonucléique [ADN] du virus de l'hépatite B sérique inférieure à la limite de détection ET recevoir un traitement antiviral contre l'hépatite B) avant d'être autorisés à participer à l'étude
  • REMARQUE : Les participants qui sont positifs aux anticorps anti-VHC et dont l'infection est contrôlée (acide ribonucléique [ARN] du VHC indétectable par PCR spontanément ou en réponse à un traitement antérieur réussi par un traitement anti-VHC) sont autorisés.
• Infection à cytomégalovirus (CMV), comme indiqué par les niveaux détectables lors du test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du sang périphérique. Les patients qui présentent des niveaux détectables de CMV lors du dépistage devront être traités avec un traitement antiviral approprié et démontrer au moins 2 niveaux indétectables de CMV par test PCR (à au moins 7 jours d'intervalle) avant d'être réévalués pour leur éligibilité.

• Autre tumeur maligne active. Patients présentant une tumeur maligne antérieure (au cours des 5 dernières années) ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. L'historique des éléments suivants est autorisé :

  • Tumeur maligne traitée à visée curative et aucune maladie active connue présente depuis ≥ 2 ans avant le début du traitement dans l'étude en cours
  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) correctement traité sans signe de maladie
  • Carcinomes in situ correctement traités (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate asymptomatique géré avec une stratégie « surveiller et attendre »
• Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
• Incapacité à avaler et à retenir les médicaments par voie orale
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)