Занубрутиниб в комбинации с одронекстамабом для лечения пациентов с трансформацией Рихтера

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя

  • Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
• Гистологически подтвержденный диагноз трансформации Рихтера (RT; трансформированный ХЛЛ). К участию допускаются только пациенты, имеющие гистологию диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы в процессе трансформации (например, пациенты с трансформацией в подтип лимфомы Ходжкина не допускаются).
• Подтверждение положительного результата CD20 при скрининге (методом иммуногистохимии [ИГХ] или проточной цитометрии)
• Нелеченное или рецидивирующее/рефрактерное заболевание. К участию допускаются пациенты как с ранее не получавшей лечение ЛТ, так и с ранее пролеченной ЛТ, независимо от того, получали ли они терапию, направленную на ХЛЛ.
• Рентгенологически измеряемая лимфаденопатия (≥ 1,5 см) или спленомегалия, или поражение костного мозга диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL)/ЛТ
• Полное выздоровление от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) до степени ≤ 1 по сравнению с предшествующей противораковой терапией.

• Без поражения костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Чтобы соответствовать этому квалификационному требованию, участник мог не получить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) в течение 3 дней после первой дозы назначенного исследуемого лечения.

• При поражении костного мозга: АНК ≥ 500/мм^3.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Чтобы соответствовать этому квалификационному требованию, участник мог не получить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) в течение 3 дней после первой дозы назначенного исследуемого лечения.

• Без поражения костного мозга: тромбоциты ≥ 50 000/мм^3.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участнику, возможно, не было проведено переливание тромбоцитов в течение 7 дней после первой дозы назначенного исследуемого препарата, чтобы соответствовать этим квалификационным требованиям.

• При поражении костного мозга: тромбоциты ≥ 25 000/мм^3.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участнику, возможно, не было проведено переливание тромбоцитов в течение 7 дней после первой дозы назначенного исследуемого препарата, чтобы соответствовать этим квалификационным требованиям.
• При поражении костного мозга: гемоглобин (Hgb) ≥ 7 г/дл.
• Общий билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3 x ВГН при болезни Жильбера или компенсированном гемолизе, непосредственно связанном с ХЛЛ.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН, если это связано с поражением печени лимфомой
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта
• Если вы не принимаете антикоагулянты: Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Если на антикоагулянтной терапии: ПВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• При отсутствии антикоагулянтов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Если проводится антикоагулянтная терапия: АЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%

  • Примечание. Должно быть выполнено в течение 28 дней до первого дня протокольной терапии.

• Серонегативный на вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита B (HBV) (отрицательный на поверхностный антиген) и отсутствие ВИЧ в анамнезе ИЛИ

  • При серопозитивности к ВГВ или ВГС необходимо провести количественный анализ нуклеиновых кислот. Вирусная нагрузка должна быть неопределяемой
  • В этом исследовании могут участвовать ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный сывороточный тест на беременность

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии. Донорство спермы запрещено во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы назначенного исследуемого препарата. К высокоэффективным мерам контрацепции относятся:

  • Стабильное использование комбинированных (содержащих эстроген и прогестаген) гормональных контрацептивов (пероральных, интравагинальных, трансдермальных) или только прогестагенных гормональных контрацептивов (оральных, инъекционных, имплантируемых), связанных с подавлением овуляции, инициировано в течение ≥ 2 менструальных циклов до скрининга.
  • Внутриматочная спираль (ВМС); внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • Двусторонняя перевязка/окклюзия маточных труб
  • Партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, является единственным сексуальным партнером исследуемого пациента и что партнер получил медицинскую оценку хирургического успеха процедуры)
  • Сексуальное воздержание, только если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами.
  • Потенциал к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)
  • Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения состояния постменопаузы у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно для определения возникновения постменопаузального состояния. Приведенные выше определения соответствуют рекомендациям группы содействия клиническим исследованиям. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются.

Критерии исключения:

• Аллогенная трансплантация костного мозга или органов в течение 6 месяцев или признаки активного заболевания «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
• Предыдущая терапия биспецифическими антителами, нацеленными на CD20.
• Хроническое системное применение кортикостероидов в дозе > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 72 часов (ч) после начала исследуемого лечения. Пациенты, получавшие лечение кортикостероидами в дозе преднизолона или его эквивалента в дозе < 10 мг/день, должны быть документально подтверждены, что они принимали стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до 1-го дня 1-го цикла. Пациенты могли получить краткий (< 10 дней) курс системных стероидов (эквивалент преднизолона 80 мг в день) за 24 часа до начала исследуемой терапии для контроля симптомов, связанных с лимфомой.
• Терапевтические противораковые антитела в течение 2 недель до первого дня протокольной терапии.
• Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель до 1-го дня протокольной терапии.
• Живая вакцина в течение 28 дней до первого дня протокольной терапии.
• Любая исследуемая терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
• Стандартная лучевая терапия в течение 14 дней после первого введения исследуемого препарата
• Предыдущая трансплантация органов
• Химиотерапия – в течение 2 недель до 1-го дня протокольной терапии; таргетная терапия в течение 6 периодов полувыведения или двух недель, в зависимости от того, что короче
• Требуется лечение сильными индукторами/ингибиторами CYP3A4 во время протокольной терапии.
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым препаратом.
• Известная гиперчувствительность как к аллопуринолу, так и к расбуриказе.

• Нестабильное сердечное заболевание, определяемое одним из следующих признаков:

  • Сердечные события, такие как инфаркт миокарда (ИМ), в течение последних 6 месяцев.
  • Сердечная недостаточность III-IV классов по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).
  • Неконтролируемая мерцательная аритмия или гипертония
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев)
• Активная неконтролируемая сердечная аритмия
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе или сопутствующее заболевание и/или серьезное нарушение функции легких
• Доказательства поражения центральной нервной системы (ЦНС) в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии.
• Обширное хирургическое вмешательство (под общей анестезией) в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии.
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Доказательства любой активной инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, микобактериальной, паразитарной или другой) на момент включения в исследование или в течение 2 недель после включения в исследование, если требуется постоянное лечение и/или существует потенциальная возможность вызвать диссеминированное заболевание или тяжелую инфекцию при иммуносупрессии. Должны быть доказательства того, что инфекция исчезла или хорошо контролируется к началу исследуемой терапии.
• Активная инфекция COVID-19

• Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются участники с ВИЧ, у которых инфекция находится под контролем (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350 клеток/мкл, либо спонтанно, либо на стабильном противовирусном режиме).
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которые являются положительными на поверхностный антиген гепатита B или имеют положительный результат на основные антитела к вирусу гепатита B, должны пройти обследование у специалиста и считаться имеющими контролируемую инфекцию (сывороточная полимеразная цепная реакция с дезоксирибонуклеиновой кислотой [ДНК] вируса гепатита B [ПЦР], которая указана ниже. предел обнаружения И получение противовирусной терапии гепатита В) до того, как они будут допущены к участию в исследовании
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются участники с положительным результатом на антитела к ВГС и контролируемой инфекцией (необнаруживаемая рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против ВГС).
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, определяемая по уровням, определяемым методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) периферической крови. Пациентам, у которых при скрининге обнаруживаются обнаруживаемые уровни ЦМВ, необходимо будет пройти соответствующую противовирусную терапию и продемонстрировать по крайней мере 2 неопределяемых уровня ЦМВ с помощью ПЦР-анализа (с интервалом не менее 7 дней), прежде чем они будут повторно рассмотрены на предмет соответствия критериям.

• Другие активные злокачественные новообразования. В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим (в течение последних 5 лет) или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которого не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Допускается следующая история:

  • Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до начала терапии в текущем исследовании
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания
  • Бессимптомный рак простаты лечится с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• Только женщины: беременные или кормящие грудью.
• Неспособность глотать и удерживать пероральные препараты.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)