Zanubrutinib in combinatie met Odronextamab voor de behandeling van patiënten met de transformatie van Richter

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 2
• Histologisch bevestigde diagnose van Richter-transformatie (RT; getransformeerde CLL). Alleen patiënten met diffuse histologie van groot B-cellymfoom in transformatie komen in aanmerking (patiënten met transformatie naar het Hodgkin-lymfoomsubtype komen bijvoorbeeld niet in aanmerking)
• Bewijs van CD20-positiviteit bij screening (door immunohistochemie [IHC] of flowcytometrie)
• Behandelingsnaïeve of recidiverende/ongevoelige ziekte. Patiënten met eerder onbehandelde RT en eerder behandelde RT komen in aanmerking, ongeacht of zij wel of niet CLL-gerichte therapie hebben gekregen
• Radiografisch meetbare lymfadenopathie (≥ 1,5 cm) of splenomegalie, of betrokkenheid van beenmerg door diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)/RT
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 na eerdere antikankertherapie

• Zonder betrokkenheid van het beenmerg: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • OPMERKING: Het is mogelijk dat een deelnemer binnen 3 dagen na de eerste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling geen granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) heeft ontvangen om aan deze deelnamevereiste te voldoen

• Met betrokkenheid van het beenmerg: ANC ≥ 500/mm^3

  • OPMERKING: Het is mogelijk dat een deelnemer binnen 3 dagen na de eerste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling geen granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) heeft ontvangen om aan deze deelnamevereiste te voldoen

• Zonder betrokkenheid van het beenmerg: Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm^3

  • OPMERKING: Het is mogelijk dat een deelnemer geen bloedplaatjestransfusie heeft ontvangen binnen 7 dagen na de eerste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling om aan deze geschiktheidsvereisten te voldoen

• Met betrokkenheid van het beenmerg: Bloedplaatjes ≥ 25.000/mm^3

  • OPMERKING: Het is mogelijk dat een deelnemer geen bloedplaatjestransfusie heeft ontvangen binnen 7 dagen na de eerste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling om aan deze geschiktheidsvereisten te voldoen
• Met betrokkenheid van het beenmerg: Hemoglobine (Hgb) ≥ 7 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN voor de ziekte van Gilbert of gecompenseerde hemolyse die direct toe te schrijven is aan CLL
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN indien toegeschreven aan betrokkenheid van lymfomen in de lever
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF creatinineklaring van ≥ 50 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
• Als u geen anticoagulantia krijgt: International normalised ratio (INR) OF protrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Bij behandeling met anticoagulantia: De PT moet binnen het therapeutische bereik liggen van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• Als u geen anticoagulantia krijgt: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Bij behandeling met antistollingsmiddelen: aPTT moet binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen liggen

• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45%

  • Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie

• Seronegatief voor het hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen-negatief) en geen voorgeschiedenis van HIV OF

  • Indien seropositief voor HBV of HCV, moet nucleïnezuurkwantificering worden uitgevoerd. De virale belasting mag niet detecteerbaar zijn
  • HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): Negatieve serumzwangerschapstest

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste zes maanden na de laatste dosis onderzoekstherapie. Spermadonatie is verboden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de toegewezen onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen zijn onder meer:

  • Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie, gestart ≥ 2 menstruatiecycli vóór de screening
  • Spiraaltje (spiraaltje); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • Bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders
  • Partner die een vasectomie heeft ondergaan (op voorwaarde dat de mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige seksuele partner is van de onderzoekspatiënt en dat de partner een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes van de procedure)
  • Seksuele onthouding, alleen indien gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksgeneesmiddelen
  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)
  • Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand vast te stellen. De bovenstaande definities komen overeen met de richtlijnen van de groep voor het faciliteren van klinische onderzoeken. Zwangerschapstests en anticonceptie zijn niet vereist

Uitsluitingscriteria:

• Allogene beenmerg- of orgaantransplantatie binnen 6 maanden of bewijs van actieve graft versus host-ziekte (GVHD)
• Eerdere CD20-gerichte bispecifieke antilichaamtherapie
• Chronisch systemisch gebruik van corticosteroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 72 uur (uur) na aanvang van de onderzoeksbehandeling. Van patiënten die een behandeling met corticosteroïden kregen met ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan, moet worden gedocumenteerd dat ze vóór dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis van ten minste 4 weken gebruikten. Patiënten kunnen een korte (≤ 10 dagen) kuur met systemische steroïden (≤ 80 mg prednison-equivalent per dag) hebben gekregen tot 24 uur vóór aanvang van de onderzoekstherapie voor de controle van lymfoomgerelateerde symptomen
• Therapeutische antikankerantilichamen binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Levend vaccin binnen 28 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie
• Elke onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Standaard radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling
• Eerdere orgaantransplantatie
• Chemotherapie, binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie; gerichte therapie binnen 6 halfwaardetijden of twee weken, afhankelijk van welke van de twee korter is
• Vereist behandeling met een sterke CYP3A4-inductor/remmer tijdens de protocoltherapie
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende overgevoeligheid voor zowel allopurinol als rasburicase

• Instabiele hartziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Cardiale voorvallen zoals een hartinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
  • NYHA (New York Heart Association) hartfalen klasse III-IV
  • Ongecontroleerde atriale fibrillatie of hypertensie
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
• Actieve ongecontroleerde hartritmestoornissen
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte en/of ernstig verminderde longfunctie
• Bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoekstherapie
• Grote operatie (onder algemene anesthesie) binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Bewijs van een actieve infectie (bacterieel, viraal, schimmel, mycobacterieel, parasitair of anderszins) bij deelname aan het onderzoek of binnen 2 weken na deelname aan het onderzoek, indien een voortdurende behandeling vereist is en/of het potentieel heeft om verspreide ziekte of ernstige infectie te veroorzaken bij immunosuppressie. Er moeten aanwijzingen zijn dat de infectie is verdwenen of goed onder controle is bij aanvang van de onderzoekstherapie
• Actieve COVID-19-infectie

• Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV)

  • OPMERKING: Deelnemers met HIV die de infectie onder controle hebben (niet-detecteerbare virale lading en CD4-telling boven 350 cellen/uL, spontaan of met een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan
  • OPMERKING: Deelnemers die positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen of die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam moeten door een specialist worden beoordeeld en er moet worden aangenomen dat ze een gecontroleerde infectie hebben (serumhepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur [DNA] polymerasekettingreactie [PCR] die hieronder staat de detectielimiet EN het ontvangen van antivirale therapie voor hepatitis B) voordat ze worden toegelaten tot onderzoek
  • OPMERKING: Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen en die de infectie onder controle hebben (niet-detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA] door PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere anti-HCV-therapiekuur) zijn toegestaan
• Cytomegalovirus (CMV)-infectie zoals opgemerkt door detecteerbare niveaus in de perifere bloedpolymerasekettingreactie (PCR)-test. Patiënten die bij de screening detecteerbare CMV-niveaus vertonen, moeten worden behandeld met de juiste antivirale therapie en ten minste 2 niet-detecteerbare CMV-niveaus aantonen via een PCR-test (met een tussenpoos van ten minste 7 dagen) voordat ze opnieuw in aanmerking komen voor deelname.

• Andere actieve maligniteit. Patiënten met een eerdere (in de afgelopen 5 jaar) of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Geschiedenis van het volgende is toegestaan:

  • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling in het huidige onderzoek
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna (melanoom in situ) zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. baarmoederhalskanker, slokdarmkanker, enz.) zonder tekenen van ziekte
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met de ‘wacht en wacht’-strategie
• Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
• Onvermogen om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)