Zanubrutinib in combinazione con Odronextamab per il trattamento di pazienti affetti da trasformazione di Richter

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2
• Diagnosi istologicamente confermata di trasformazione di Richter (RT; CLL trasformata). Sono eleggibili solo i pazienti con istologia di linfoma diffuso a grandi cellule B in trasformazione (ad esempio, i pazienti con trasformazione nel sottotipo di linfoma Hodgkin non sono eleggibili)
• Evidenza di positività al CD20 allo screening (mediante immunoistochimica [IHC] o citometria a flusso)
• Malattia naïve al trattamento o recidivante/refrattaria. I pazienti con RT precedentemente non trattata e con RT precedentemente trattata sono idonei, indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto o meno una terapia mirata alla CLL
• Linfoadenopatia (≥ 1,5 cm) o splenomegalia misurabili radiograficamente o coinvolgimento del midollo osseo da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)/RT
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) fino al grado ≤ 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: un partecipante potrebbe non aver ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 3 giorni dalla prima dose del trattamento in studio assegnato per soddisfare questo requisito di idoneità

• Con coinvolgimento del midollo osseo: ANC ≥ 500/mm^3

  • NOTA: un partecipante potrebbe non aver ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 3 giorni dalla prima dose del trattamento in studio assegnato per soddisfare questo requisito di idoneità

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine ≥ 50.000/mm^3

  • NOTA: un partecipante potrebbe non aver ricevuto una trasfusione di piastrine entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio assegnato per soddisfare questi requisiti di idoneità

• Con coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: un partecipante potrebbe non aver ricevuto una trasfusione di piastrine entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio assegnato per soddisfare questi requisiti di idoneità
• Con coinvolgimento del midollo osseo: emoglobina (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 volte ULN per la malattia di Gilbert o emolisi compensata direttamente attribuibile alla CLL
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se attribuita al coinvolgimento del linfoma del fegato
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina ≥ 50 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si assumono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si assumono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%

  • Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• Sieronegativo per il virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie negativo) e nessuna storia di HIV O

  • Se sieropositivo per HBV o HCV, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale non deve essere rilevabile
  • Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. La donazione di sperma è vietata durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio assegnato. Le misure contraccettive altamente efficaci includono:

  • Uso stabile di contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progestinici) (orali, intravaginali, transdermici) o contraccettivi ormonali a base di solo progestinico (orali, iniettabili, impiantabili) associati all'inibizione dell'ovulazione iniziata ≥ 2 cicli mestruali prima dello screening
  • Dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Legatura/occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato (a condizione che il partner maschile vasectomizzato sia l'unico partner sessuale del paziente in studio e che il partner abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico della procedura)
  • Astinenza sessuale, solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci in studio
  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
  • Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell’FSH non è sufficiente per determinare l’insorgenza di uno stato postmenopausale. Le definizioni di cui sopra sono conformi alle linee guida del gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica. Non sono richiesti test di gravidanza e contraccezione

Criteri di esclusione:

• Trapianto allogenico di midollo osseo o di organo entro 6 mesi o evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD)
• Precedente terapia con anticorpi bispecifici anti-CD20
• Uso cronico di corticosteroidi sistemici > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 72 ore (h) dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi con ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente devono essere documentati come trattati con una dose stabile della durata di almeno 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. I pazienti possono aver ricevuto un breve ciclo (≤ 10 giorni) di steroidi sistemici (≤ 80 mg di prednisone equivalente al giorno) fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma.
• Anticorpi antitumorali terapeutici entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Radio- o immunoconiugati con tossine entro 10 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Vaccino vivo entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio
• Radioterapia standard entro 14 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio
• Precedente trapianto di organi
• Chemioterapia, entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo; terapia mirata entro 6 emivite o due settimane, a seconda di quale sia il periodo più breve
• Richiede un trattamento con un potente induttore/inibitore del CYP3A4 durante la terapia del protocollo
• Emolisi immunitaria o trombocitopenia incontrollata
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile al farmaco in studio
• Ipersensibilità nota sia all'allopurinolo che alla rasburicasi

• Malattia cardiaca instabile come definita da uno dei seguenti:

  • Eventi cardiaci come infarto miocardico (MI) negli ultimi 6 mesi
  • Classe III-IV di insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association).
  • Fibrillazione atriale o ipertensione incontrollata
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi)
• Aritmia cardiaca attiva non controllata
• Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio
• Intervento chirurgico maggiore (in anestesia generale) entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Prova di qualsiasi infezione attiva (batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o altro) al momento dell'arruolamento nello studio o entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio, se richiede un trattamento continuo e/o ha il potenziale di causare malattie disseminate o infezioni gravi in ​​seguito a immunosoppressione. Dovrebbero esserci prove che l'infezione si sia risolta o sia ben controllata all'inizio della terapia in studio
• Infezione attiva da COVID-19

• Infezione non controllata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV)

  • NOTA: sono ammessi i partecipanti con HIV che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile e conta di CD4 superiore a 350 cellule/μL sia spontaneamente che con un regime antivirale stabile)
  • NOTA: i partecipanti che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B devono essere sottoposti a valutazione da uno specialista ed essere considerati affetti da infezione controllata (reazione a catena della polimerasi [PCR] dell'acido desossiribonucleico [DNA] del virus dell'epatite B nel siero che è inferiore a il limite di rilevamento E la terapia antivirale per l'epatite B) prima di essere ammessi allo studio
  • NOTA: sono ammessi i partecipanti positivi agli anticorpi dell'HCV che hanno un'infezione controllata (acido ribonucleico [RNA] dell'HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV con successo).
• Infezione da citomegalovirus (CMV) rilevata dai livelli rilevabili nel test della reazione a catena della polimerasi (PCR) nel sangue periferico. I pazienti che mostrano livelli rilevabili di CMV allo screening dovranno essere trattati con un'appropriata terapia antivirale e dimostrare almeno 2 livelli non rilevabili di CMV mediante test PCR (almeno 7 giorni di distanza) prima di essere riconsiderati per l'idoneità

• Altra neoplasia attiva. Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente (negli ultimi 5 anni) o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. È consentita la cronologia di quanto segue:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna (melanoma in situ) adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad es. Cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con la strategia "guarda e aspetta".
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)