Zanubrutinib i kombination med Odronextamab til behandling af patienter med Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Histologisk bekræftet diagnose af Richter-transformation (RT; transformeret CLL). Kun patienter, der har diffus storcellet B-celle lymfom histologi i transformation er kvalificerede (for eksempel er patienter med transformation til Hodgkin lymfom subtype ikke kvalificerede)
• Bevis på CD20-positivitet ved screening (ved immunhistokemi [IHC] eller flowcytometri)
• Behandlingsnaiv eller recidiverende/refraktær sygdom. Patienter med enten tidligere ubehandlet RT og tidligere behandlet RT er kvalificerede, uanset om de havde modtaget CLL-styret behandling eller ej
• Radiografisk målbar lymfadenopati (≥ 1,5 cm) eller splenomegali eller knoglemarvspåvirkning af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)/RT
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 til tidligere kræftbehandling

• Uden involvering af knoglemarv: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • BEMÆRK: En deltager har muligvis ikke modtaget granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 3 dage efter første dosis af den tildelte undersøgelsesbehandling for at opfylde dette berettigelseskrav

• Med knoglemarvspåvirkning: ANC ≥ 500/mm^3

  • BEMÆRK: En deltager har muligvis ikke modtaget granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 3 dage efter første dosis af den tildelte undersøgelsesbehandling for at opfylde dette berettigelseskrav

• Uden involvering af knoglemarv: Blodplader ≥ 50.000/mm^3

  • BEMÆRK: En deltager har muligvis ikke modtaget blodpladetransfusion inden for 7 dage efter den første dosis af den tildelte undersøgelsesbehandling for at opfylde disse berettigelseskrav

• Med knoglemarvspåvirkning: Blodplader ≥ 25.000/mm^3

  • BEMÆRK: En deltager har muligvis ikke modtaget blodpladetransfusion inden for 7 dage efter den første dosis af den tildelte undersøgelsesbehandling for at opfylde disse berettigelseskrav
• Med knoglemarvspåvirkning: Hæmoglobin (Hgb) ≥ 7 g/dL
• Total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 x ULN for Gilberts sygdom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan henføres til CLL
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis det tilskrives lymfominvolvering i leveren
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance på ≥ 50 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Ved antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Bemærk: Skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling

• Seronegativ for hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-virus (HBV) (overfladeantigen negativ) og ingen historie med HIV ELLER

  • Hvis den er seropositiv for HBV eller HCV, skal der udføres nukleinsyrekvantificering. Viral belastning skal være uopdagelig
  • HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Negativ serumgraviditetstest

• Aftale mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Spermdonation er forbudt under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af den tildelte undersøgelsesbehandling. Meget effektive præventionsforanstaltninger omfatter:

  • Stabil brug af kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention (oral, intravaginal, transdermal) eller hormonel prævention med kun gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt ≥ 2 menstruationscyklusser før screening
  • Intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering/okklusion
  • Vasektomiseret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er undersøgelsespatientens eneste seksuelle partner, og at partneren har opnået en lægelig vurdering af kirurgisk succes for proceduren)
  • Seksuel afholdenhed, kun hvis defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesmedicinen
  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)
  • En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at bestemme forekomsten af ​​en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i overensstemmelse med vejledningen for facilitering af kliniske forsøg. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet

Ekskluderingskriterier:

• Allogen knoglemarvs- eller organtransplantation inden for 6 måneder eller tegn på aktiv graft versus host-sygdom (GVHD)
• Tidligere CD20-målrettet bispecifik antistofterapi
• Kronisk systemisk kortikosteroidbrug > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 72 timer (h) efter start af studiebehandling. Patienter, som fik kortikosteroidbehandling med ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende, skal dokumenteres at have en stabil dosis af mindst 4 ugers varighed før dag 1 i cyklus 1. Patienter kan have modtaget en kort (≤ 10 dage) kur med systemiske steroider (≤ 80 mg prednisonækvivalent pr. dag) op til 24 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer
• Terapeutiske anticancer-antistoffer inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Levende vaccine inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Enhver forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før start af undersøgelsesbehandling
• Standard strålebehandling inden for 14 dage efter første indgivelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere organtransplantation
• Kemoterapi inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling; målrettet behandling inden for 6 halveringstider eller to uger, alt efter hvad der er kortest
• Kræver behandling med stærke CYP3A4-inducere/hæmmere under protokolbehandling
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til at studere lægemiddel
• Kendt overfølsomhed over for både allopurinol og rasburikase

• Ustabil hjertesygdom som defineret af en af ​​følgende:

  • Hjertehændelser såsom myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder
  • NYHA (New York Heart Association) hjertesvigt klasse III-IV
  • Ukontrolleret atrieflimren eller hypertension
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Aktiv ukontrolleret hjertearytmi
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Bevis på involvering af centralnervesystemet (CNS) inden for 6 måneder før påbegyndelse af studieterapi
• Større operation (under generel anæstesi) inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Bevis for enhver aktiv infektion (bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller andet) ved undersøgelsesindskrivning eller inden for 2 uger efter undersøgelsesindskrivning, hvis den kræver igangværende behandling og/eller har potentiale til at forårsage spredt sygdom eller alvorlig infektion ved immunsuppression. Der bør være bevis for, at infektionen er forsvundet eller er godt kontrolleret ved start af studieterapi
• Aktiv COVID-19 infektion

• Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)

  • BEMÆRK: Deltagere med HIV, som har kontrolleret infektion (upåviselig viral belastning og CD4-tal over 350 celler/uL enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt
  • BEMÆRK: Deltagere, der er hepatitis B-overfladeantigen-positive eller som er hepatitis B-kerne-antistof-positive, skal gennemgå en evaluering af en specialist og anses for at have kontrolleret infektion (serumhepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre [DNA] polymerasekædereaktion [PCR], der er under grænsen for påvisning OG modtagelse af antiviral behandling for hepatitis B), før de tillades at studere
  • BEMÆRK: Deltagere, der er HCV-antistof-positive, som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA] ved PCR enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb) er tilladt
• Cytomegalovirus (CMV) infektion som bemærket ved påviselige niveauer på perifer blod polymerase kædereaktion (PCR) assay. Patienter, der viser påviselige niveauer af CMV ved screening, skal behandles med passende antiviral terapi og demonstrere mindst 2 upåviselige niveauer af CMV ved PCR-assay (med mindst 7 dages mellemrum), før de genovervejes med henblik på berettigelse

• Anden aktiv malignitet. Patienter med tidligere (inden for de seneste 5 år) eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Historik om følgende er tilladt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år forud for påbegyndelse af behandling på nuværende studie
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Manglende evne til at sluge og beholde oral medicin
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)