Tazemetostat与复发或难治性的不固定性B-细胞非霍奇金淋巴瘤中的Zanubrutinib和抗CD20单克隆抗体结合使用 (TARZAN)

纳入标准：

• 受试者年龄≥18岁。
• 符合条件的组织学包括MCL，MZL（包括脾脏，节点和外道子类型）和WM，他们接受了至少一条先前的全身治疗和FL，他们至少接受了两种先前的全身治疗线

• 可测量的疾病：至少一个病变> 1.5 cm的最长直径或1个外道肠病变> 1 cm的最长直径。

  - 音符：对于MZL，孤立的脾肿大和任何活检证明的外卵外部位的参与被认为可以在本研究中测量。 对于MCL，通过流式细胞仪测量的克隆淋巴细胞被认为可以测量。 对于WM，血清IgM水平> 0.5 g/dL被认为可以测量。

• 患者必须有治疗的迹象。

  • 对于R/R FL：需要治疗的活动疾病
  • 对于R/R MCL：需要治疗的活动疾病
  • 对于R/R MZL：需要治疗的活动疾病

  • 对于R/R WM：根据Waldenstrom的第七国际研讨会的共识标准，符合至少1个治疗标准

    • 经常发烧，夜汗，减肥，疲劳
    • 高视率
    • 淋巴结肿大是有症状的或笨重的（最大直径≥5cm）
    • 有症状的肝肿大和/或脾肿大
    • 有症状的有机肥大和/或器官或组织浸润
    • WM引起的周围神经病
    • 有症状的冷冻球蛋白血症
    • 冷凝集蛋白贫血
    • 与WM有关的免疫溶血性贫血和/或血小板减少症
    • 与WM有关的肾病
    • 与WM有关的淀粉样变性
    • 血红蛋白<10 g/dl
    • 血小板计数<100,000/mm3
• ECOG性能状态≤2。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • 与G-CSF支持无关
    • 血小板计数≥75,000个细胞/mm^3（≥75x 10^9/L）与输血支持无关。

  • 肝：

    • 胆红素总≤1.5x正常（ULN）的上限或≤3x ULN，具有文献肝受累和/或吉尔伯特氏病。
    • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3×机构ULN ----具有肝脏参与的受试者将允许参加AST和ALT水平≤5x ULN。
  • 肾脏：
  • Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除≥30ml/min：
• 足够的凝血，定义为激活的部分凝血石时间（APTT）或部分凝血蛋白时间（PTT）和凝血酶原（PT）或（国际标准化比率（INR）不大于1.5 x ULN）。
• 调查员认为，预期寿命> 3个月

• 对于女性受试者：负妊娠试验或绝经后状态的证据。 绝经后的状态将定义为闭经十个月没有其他医疗原因。 适用以下特定年龄的要求：

  • 妇女<50岁：

    • 停止外源激素治疗后，闭经≥12个月；和
    • 叶酸激素和卵泡刺激的激素水平在该机构的绝经后范围内；或者
    • 接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

  • ≥50岁的妇女：

    • 停止所有外源荷尔蒙治疗后，闭经12个月或更长时间；或者
    • 辐射引起的更年期> 1年前的最后月经；或者
    • > 1年前的最后一个月经具有化学疗法引起的更年期；或者
    • 进行了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
• 具有生育潜力的性伴侣的生育潜力和男性受试者的女性必须同意使用高效的避孕和哺乳要求方法，如第5.3.1和5.3.2节所述。
• 受试者必须同意在治疗期间或在最后剂量的tazemetostat或Zanubrutinib的2周内不接受母乳喂养。
• 能够吞咽口服平板电脑
• 患者或其法律代表必须能够阅读，理解和提供知情同意以参加试验。
• 愿意并且有能力给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）和协议中列出的要求和限制。

• 先前的抗癌疗法和第一次剂量的TazeMetostat之间的时间如下：

  • 细胞毒性化疗 - 至少21天
  • 非毒性化疗（例如，小分子抑制剂）至少14天
  • 单克隆抗体（IES） - 至少28天

  • 放疗

    • 至少从当地部位放射治疗进行14天
    • 至少有6周的放射性同位素治疗
    • 至少从50％骨盆或全身照射的12周
  • 自体造血细胞输注高剂量疗法 - 至少60天
  • 购物车细胞疗法 - 至少60天
  • 中等CYP3A抑制剂 - 至少3个消除半衰期
  • 中等CYP3A诱导剂 - 至少14天
  • 强CYP3A诱导剂或抑制剂 - 至少14天----注意：必须能够在商业上获得Zanubrutinib和抗CD20 MAB

排除标准：

• 事先暴露于tazemetostat或Ezh2的其他抑制剂
• 髓样恶性肿瘤的任何先前病史，包括MDS/AML或MPN
• T-LBL或T-ALL的任何先前历史
• 临床上显着的活性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道（GI）吸收的疾病
• 入学前4周内进行大型手术
• 出血临床或活性出血的已知史
• 入学后6个月内的中风或颅内出血的已知史

• 明显的心血管疾病定义为：

  • 在研究入学之前的过去2个月内，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征
  • 在研究入学率前3个月内三个月内，心肌梗死的病史或在研究入学前的12个月中以≤40％的任何方法记录了LVEF-≥3级NYHA功能分类系统的心力衰竭，不受控制或有症状的心律失常
• 严重的肝病（>儿童PUGH A类）
• 中枢神经系统参与的患者

• QT间隔的延长校正了心率（QTCF）> 480毫秒。 使用Fridericia的公式（QTCF）计算QTCF：QTCF = QT/（RR0.33）。

  • 可以通过研究者的酌处权进行纠正可疑的QTCF延长，并且只有在临床上可以安全地终止犯罪药物或切换到与QTCF延长相关的另一种药物时，才能进行研究。
  • 允许校正基础捆绑包（BBB）。 ----注意：使用起搏器的患者在使用起搏器时没有晕厥或临床相关心律不齐的病史，则符合条件
• 对人类免疫缺陷病毒（HIV）测试阳性的患者

• 基于以下标准，已知的活性丙型肝炎病毒（HBV）或乙型肝炎病毒（HCV）感染

  • 丙型肝炎病毒（HBV）：排除乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性的患者。 肝炎阳性的核心抗体（抗HBC）和阴性HBSAG患者需要肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 HBV DNA PCR阳性的患者将被排除在外。 抗HBC阳性和HBV阴性的患者应接受预防性核（T）侧模拟治疗的患者，以防止使用串行HBV DNA PCR监测重新激活（请参阅“肝脏监测的一般指导”部分）
  • 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体。 如果丙型肝炎阳性结果，则在入学前将需要患者的丙型肝炎（RNA）产生阴性结果。 乙型肝炎RNA阳性的患者将被排除在外。
• 已知的巨细胞病毒（CMV）感染。
• 其他临床上明显不受控制的状况的证据，包括但不限于不受控制的全身细菌，病毒，真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外）或其他临床上重要的活性疾病过程，这些过程中的研究者和研究者认为医疗监测仪可能会构成患者参与的风险。 不需要筛查慢性条件。
• 主动不受控制的自身免疫细胞质（例如，自身免疫性溶血性贫血[AIHA]，特发性血小板细胞减少紫红色[ITP]）为此进行了新的治疗或现有治疗在研究之前的4周内升级以维持足够的血液计数。
• 活跃的第二个恶性肿瘤，除非缓解且预期寿命> 2年。
• 需要用华法林或其他维生素K拮抗剂治疗抗凝治疗的患者。
• 在研究治疗的任何时间，在开始研究治疗之前的28天内接收活病毒疫苗或需要实时病毒疫苗
• 对TazeMetostat的任何赋形剂具有已知的超敏反应。
• 服用已知强有力的CYP3A4诱导剂或抑制剂的受试者，无法脱离药物。
• 服用已知中等CYP3A诱导剂的药物的受试者无法摆脱药物。