Tazemetostat i kombination med zannubrutinib og anti-CD20 monoklonalt antistof i tilbagefaldt eller ildfast indolent B-celle ikke-Hodgkin-lymfomer (TARZAN)

Inkluderingskriterier:

• Emne i alderen ≥ 18 år.
• Kvalificerede histologier inkluderer MCL, MZL (inklusive milt-, nodal- og ekstranodale undertyper) og WM, der modtog mindst en linje af tidligere systemisk terapi og FL, der modtog mindst to tidligere linjer med systemisk terapi

• Målbar sygdom: Mindst en læsion> 1,5 cm i den længste diameter eller 1 ekstranodal læsion> 1 cm i den længste diameter.

  -Bemærk: For MZL betragtes isoleret splenomegali og involvering af ethvert biopsi-påvist ekstranodalt sted som målbart til denne undersøgelse. For MCL betragtes klonal lymfocyt målt ved flowcytometri som målbar. For WM betragtes serum IgM -niveau> 0,5 g/dL som målbart.

• Patienter skal have en indikation til behandling.

  • For R/R FL: Aktiv sygdom, der kræver behandling
  • For R/R MCL: Aktiv sygdom, der kræver behandling
  • For R/R MZL: Aktiv sygdom, der kræver behandling

  • For R/R WM: Møde mindst 1 kriterium for behandling i henhold til konsensuspanelkriterier fra det syvende internationale værksted om Waldenstroms Macroglobulinemia68

    • Gentagne feber, nattesved, vægttab, træthed
    • Hyperviskositet
    • Lymfadenopati, som enten er symptomatisk eller voluminøs (≥ 5 cm i maksimal diameter)
    • Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali
    • Symptomatisk organomegali og/eller organ eller vævsinfiltration
    • Perifer neuropati på grund af WM
    • Symptomatisk kryoglobulinæmi
    • Kold agglutininanæmi
    • Immunhemolytisk anæmi og/eller thrombocytopeni relateret til WM
    • Nefropati relateret til WM
    • Amyloidose relateret til WM
    • Hæmoglobin <10 g/dL
    • Blodpladetælling <100.000/mm3
• ECOG Performance Status ≤ 2.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥750 celler/mm3 (≥0,75 x 10^9/L) uafhængigt af G-CSF-support
    • Blodpladeantal ≥75.000 celler/mm^3 (≥75 x 10^9/l) uafhængigt af transfusionsstøtte.

  • Lever:

    • Total Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal (ULN) eller ≤3 x uln med dokumentleverinddragelse og/ eller Gilberts sygdom.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institutionel ULN ---- Emner med leverinddragelse får lov til at tilmelde sig AST- og ALT-niveauer ≤ 5 x Uln.
  • Nyre:
  • Estimeret kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min ved Cockcroft-Gault Formel:
• Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) eller delvis thromboplastin -tid (PTT) og protrombin (PT) eller (internationalt normaliseret forhold (INR), der ikke er større end 1,5 x Uln.
• Forventet levealder på> 3 måneder, efter efterforskerens mening

• For kvindelige forsøgspersoner: negativ graviditetstest eller bevis for post-menopausal status. Status efter menopausal defineres som at have været amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. De følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder <50 år:

    • Amenorrheic i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonelle behandlinger; og
    • Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i området efter menopausal for institutionen; eller
    • Gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).

  • Kvinder ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør med alle eksogene hormonelle behandlinger; eller
    • Havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation> 1 år siden; eller
    • Havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation> 1 år siden; eller
    • Gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale og mandlige forsøgspersoner med en seksuel partner af fødedygtige potentiale skal være enige om at bruge en meget effektiv metode til prævention og amningskrav som beskrevet i afsnit 5.3.1 og 5.3.2.
• Personer må blive enige om ikke at amme, mens de er på behandling eller inden for 1 uge efter den sidste dosis af tazemetostat eller 2 ugers zanubrutinib.
• Evne til at sluge orale tabletter
• Patienter eller deres juridiske repræsentanter skal være i stand til at læse, forstå og give informeret samtykke til at deltage i retssagen.
• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.

• Tid mellem tidligere anticancerterapi og den første dosis Tazemetostat som nedenfor:

  • Cytotoksisk kemoterapi - mindst 21 dage
  • Ikke -cytotoksisk kemoterapi (f.eks. Små molekyleinhibitor) - mindst 14 dage
  • Monoklonalt antistof (IES) - mindst 28 dage

  • Strålebehandling

    • Mindst 14 dage fra lokal strålebehandling
    • Mindst 6 uger fra tidligere radioisotopbehandling
    • Mindst 12 uger fra 50% bækken eller total bestråling af krop
  • Højdosisbehandling med autolog hæmatopoietisk celleinfusion - mindst 60 dage
  • Vogncelleterapi - mindst 60 dage
  • Moderat CYP3A -hæmmere - Mindst 3 eliminering af halveringstider
  • Moderat CYP3A -inducere - mindst 14 dage
  • Stærke CYP3A-inducere eller hæmmere-mindst 14 dage ---- BEMÆRK: Skal være i stand til at opnå zannubrutinib og anti-CD20 MAb kommercielt

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for Tazemetostat eller andre hæmmer (er) af EZH2
• Enhver tidligere historie med myeloide maligniteter inklusive MDS/AML eller MPN
• Enhver tidligere historie med T-Lbl eller T-alle
• Klinisk signifikant aktiv malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis påvirker mave -tarm (GI) absorption af undersøgelsesmedicinerne
• Større kirurgi inden for 4 uger før tilmeldingen
• Kendt historie om blødning af diatese eller aktiv blødning
• Kendt historie om slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter tilmeldingen

• Betydelig hjerte -kar -sygdom defineret som:

  • ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de sidste 2 måneder før tilmelding
  • Historie om myokardieinfarkt inden for 3 måneder før undersøgelsen af ​​tilmelding eller dokumenteret LVEF ved enhver metode på ≤ 40% i de 12 måneder før studiet tilmelding -≥ grad 3 NYHA Funktionelt klassificeringssystem af hjertesvigt, ukontrolleret eller symptomatisk arytmier
• Betydelig leversygdom (> børn Pugh klasse A)
• Patienter med CNS -involvering

• Forlængelse af QT -intervallet korrigeret for hjerterytme (QTCF)> 480 msek. QTCF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTCF): QTCF = QT/(RR0.33).

  • Korrektion af mistænkt lægemiddelinduceret QTCF -forlængelse kan forsøges efter efterforskerens skøn, og kun hvis klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skifte til et andet lægemiddel, der ikke er kendt for at være forbundet med QTCF -forlængelse.
  • Korrektion for underliggende bundtgrenblok (BBB) ​​tilladt. --- Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren
• Patienter, der har testet positivt for human immundefektvirus (HIV)

• Kendt aktiv hepatitis B -virus (HBV) eller hepatitis C -virus (HCV) infektion baseret på kriterier nedenfor:

  • Hepatitis B -virus (HBV): Patienter med positiv hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positiv hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC) og negativ HBsAg kræver hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) evaluering før tilmelding. Patienter, der er HBV DNA PCR -positive, vil blive udelukket. Patienter med positiv anti-HBC og negativt HBV-DNA skal være på profylaktisk nucleo (T) sideanalog terapi for at forhindre reaktivering med seriel HBV DNA PCR-overvågning (se afsnittet om "Generel vejledning til leverovervågning")
  • Hepatitis C -virus (HCV): positivt hepatitis C -antistof. Hvis positivt hepatitis C -antistofresultat, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA -positiv, vil blive udelukket.
• Kendt cytomegalovirus (CMV) infektion.
• Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande (er), herunder men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakterie-, viral, svamp- eller parasitisk infektion (undtagen for svampe -negleinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter undersøgelsens mening og efterforsker og Medicinsk monitor kan udgøre en risiko for patientens deltagelse. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.
• Aktiv ukontrolleret autoimmuncytopeni (f.eks. Autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk thrombocytopenisk purpura [ITP]), som ny terapi blev indført eller eksisterende terapi, blev eskaleret inden for de 4 uger før undersøgelsen til at opretholde tilstrækkelige blodtællinger.
• Aktiv anden malignitet, medmindre det er i remission og med forventet levealder> 2 år.
• Patienter, der kræver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en anden vitamin K -antagonist.
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for live-virusvacciner til enhver tid under studiebehandling
• Har en kendt overfølsomhed over for nogen af ​​de excipienser af Tazemetostat.
• Personer, der tager medicin, der er kendt stærke CYP3A4 -inducere eller hæmmere og kan ikke komme ud af medicinen.
• Personer, der tager medicin, der er kendte moderate CYP3A -inducere og ikke kan komme ud af medicinen.