Tazemetostat em combinação com o zanubrutinibe e anticorpo monoclonal anti-CD20 em linfomas não-hodgkin recidivados ou refratários ou refratários de células B (TARZAN)

Critérios de inclusão:

• Sujeito com idade ≥ 18 anos.
• Histologias elegíveis incluem MCL, MZL (incluindo subtipos esplenic, nodal e extranodal) e WM que receberam pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior e FL que recebeu pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica

• Doença mensurável: pelo menos uma lesão> 1,5 cm em maior diâmetro ou 1 lesão extranodal> 1 cm no diâmetro mais longo.

  -Nota: para MZL, a esplenomegalia isolada e o envolvimento de qualquer local extranodal comprovado de biópsia é considerado mensurável para este estudo. Para MCL, o linfócito clonal medido por citometria de fluxo é considerado mensurável. Para WM, o nível sérico de IgM> 0,5 g/dL é considerado mensurável.

• Os pacientes devem ter uma indicação para o tratamento.

  • Para r/r fl: doença ativa que requer tratamento
  • Para R/R MCL: Doença ativa que requer tratamento
  • Para R/R MZL: Doença ativa que requer tratamento

  • Para R/R Wm: Atendendo a pelo menos 1 critério para tratamento de acordo com os critérios do painel de consenso do sétimo workshop internacional sobre o Macroglobulinemia de Waldenstrom68

    • Febre recorrente, suores noturnos, perda de peso, fadiga
    • Hiperviscosidade
    • Linfadenopatia que é sintomática ou volumosa (≥ 5 cm em diâmetro máximo)
    • Hepatomegalia sintomática e/ou esplenomegalia
    • Organomegalia sintomática e/ou órgão ou infiltração de tecidos
    • Neuropatia periférica devido a WM
    • Crioglobulinemia sintomática
    • Anemia da aglutinina a frio
    • Anemia hemolítica imune e/ou trombocitopenia relacionada ao WM
    • Nefropatia relacionada ao WM
    • Amiloidose relacionada ao WM
    • Hemoglobina <10 g/dl
    • Contagem de plaquetas <100.000/mm3
• Status do desempenho do ECOG ≤ 2.

• Função de órgão adequada conforme definido como:

  • Hematológico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥750 células/mm3 (≥0,75 x 10^9/L) independente do suporte G-CSF
    • Contagem de plaquetas ≥75.000 células/mm^3 (≥75 x 10^9/L) independente do suporte da transfusão.

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x Limite superior de normal (ULN) ou ≤3 x ULN com envolvimento do fígado de documentos e/ ou doença de Gilbert.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN institucional ---- indivíduos com envolvimento do fígado poderão se inscrever nos níveis de AST e ALT ≤ 5 x ULN.
  • Renal:
  • Depuração estimada da creatinina ≥ 30 ml/min por fórmula Cockcroft-Gault:
• Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ou tempo parcial da tromboplastina (PTT) e protrombina (Pt) ou (razão normalizada internacional (INR) não maior que 1,5 x ULN.
• Expectativa de vida de> 3 meses, na opinião do investigador

• Para indivíduos: teste negativo de gravidez ou evidência de status pós-menopausa. O status pós-menopausa será definido como tendo sido amenorréico por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos da idade se aplicam:

  • Mulheres <50 anos de idade:

    • Amenorréico por ≥ 12 meses após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos; e
    • Hormônio luteinizante e níveis de hormônios estimuladores de folículos na faixa pós-menopausa para a instituição; ou
    • Foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

  • Mulheres ≥ 50 anos de idade:

    • Amenorréico por 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou
    • Tinha menopausa induzida por radiação com a última menstruação> 1 ano atrás; ou
    • Tinha menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação> 1 ano atrás; ou
    • Foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Os indivíduos do potencial de captação de filhos e os homens com um parceiro sexual de potencial de gravidez devem concordar em usar um método altamente eficaz de contracepção e requisitos de lactação, conforme descrito na Seção 5.3.1 e 5.3.2.
• Os indivíduos devem concordar em não amamentar durante o tratamento ou dentro de 1 semana após a última dose de Tazemetostat ou 2 semanas de zanubrutinibe.
• Capacidade de engolir comprimidos orais
• Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, entender e fornecer consentimento informado para participar do estudo.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado (ICF) e no protocolo.

• Tempo entre terapia anticâncer anterior e primeira dose de Tazemetostat como abaixo:

  • Quimioterapia citotóxica - pelo menos 21 dias
  • Quimioterapia não citotóxica (por exemplo, inibidor de moléculas pequenas) - pelo menos 14 dias
  • Anticorpo monoclonal (s) - pelo menos 28 dias

  • Radioterapia

    • Pelo menos 14 dias da terapia de radiação local
    • Pelo menos 6 semanas da terapia anterior do radioisótopo
    • Pelo menos 12 semanas de 50% pélvica ou irradiação corporal total
  • Terapia em altas doses com infusão de células hematopoiéticas autólogas - pelo menos 60 dias
  • Terapia celular do carrinho - pelo menos 60 dias
  • Inibidores moderados do CYP3A - pelo menos 3 eliminação de meia -vida
  • Indutores CYP3A moderados - pelo menos 14 dias
  • Indutores ou inibidores fortes do CYP3A-pelo menos 14 dias ---- Nota: Deve ser capaz de obter zanubrutinibe e anti-CD20 mAb comercialmente

Critérios de exclusão:

• Exposição prévia a Tazemetostat ou outro (s) inibidor (s) de EZH2
• Qualquer história anterior de neoplasias mielóides, incluindo MDS/AML ou MPN
• Qualquer história anterior de T-LBL ou T-All
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que provavelmente afetará a absorção gastrointestinal (GI) dos medicamentos do estudo
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da inscrição
• História conhecida de diátese sangrada ou sangramento ativo
• História conhecida de derrame ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a inscrição

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da matrícula do estudo
  • História do infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo ou da FEVE documentada por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo -Sistema de classificação funcional da NYHA de grau 3 de insuficiência cardíaca, arritmias não controladas ou sintomáticas
• Doença hepática significativa (> Criança de Pugh Criança A)
• Pacientes com envolvimento do SNC

• Prolongamento do intervalo QT corrigido para freqüência cardíaca (QTCF)> 480 ms. O QTCF é calculado usando a fórmula de Fridericia (qtcf): qtcf = qt/(rr0.33).

  • A correção de suspeita de prolongamento do QTCF induzido por medicamentos pode ser tentado a critério do investigador e somente se clinicamente seguro fazê -lo com a descontinuação do medicamento ofensivo ou mudar para outro medicamento que não se sabe estar associado ao prolongamento do QTCF.
  • Correção para o bloco de ramificação subjacente (BBB) ​​permitido. --- Nota: Pacientes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaio ou arritmias clinicamente relevantes enquanto usam o marcapasso
• Pacientes que testaram positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• A infecção conhecida do vírus da hepatite B (HBV) ou do vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno superficial positivo da hepatite B (HBSAG) são excluídos. Pacientes com anticorpo positivo do núcleo da hepatite B (anti-HBC) e HBSAG negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes da inscrição. Os pacientes que são PCR de DNA do HBV positivo serão excluídos. Pacientes com anti-HBC positivo e DNA negativo do HBV devem estar no núcleo profilático (T) terapia analógica lateral para evitar a reativação com o monitoramento de PCR de DNA do HBV em série (consulte a seção sobre "orientação geral para monitoramento hepático")
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo da hepatite C. Se o resultado positivo do anticorpo da hepatite C, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucleico da hepatite C (RNA) antes da inscrição. Os pacientes que são positivos para o RNA da hepatite C serão excluídos.
• Infecção conhecida do citomegalovírus (CMV).
• Evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, entre outros, infecções bacterianas, virais, fúngicas ou parasitárias não controladas (exceto a infecção por unhas fúngicas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e O monitor médico pode representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Cytopenia auto-imune a ativa ativa (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], purpura trombocitopênica idiopática [ITP]) para a qual a nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi escalada dentro das 4 semanas para estudar a série de estudos para manter o sangue adequado.
• Segunda malignidade ativa, a menos que em remissão e com expectativa de vida> 2 anos.
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.
• Recebimento de vacinas contra o vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou a necessidade de vacinas ao vivo de vírus a qualquer momento durante o tratamento do estudo
• Tenha uma hipersensibilidade conhecida para qualquer um dos excipientes do Tazemetostat.
• Os indivíduos que tomam medicamentos que são conhecidos fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e não podem sair da medicação.
• Os indivíduos que tomam medicamentos que são conhecidos com indutores moderados do CYP3A e não podem sair da medicação.