Tazemetostat i kombinasjon med zanubrutinib og anti-CD20 monoklonalt antistoff i tilbakefall eller ildfast indolent b-celle ikke-Hodgkin-lymfomer (TARZAN)

Inkluderingskriterier:

• Emne i alderen ≥ 18 år.
• Kvalifiserte histologier inkluderer MCL, MZL (inkludert milt-, nodal- og ekstranodale undertyper), og WM som fikk minst en linje med tidligere systemisk terapi og FL som fikk minst to tidligere linjer med systemisk terapi

• Målbar sykdom: Minst en lesjon> 1,5 cm i lengste diameter eller 1 ekstranodal lesjon> 1 cm i den lengste diameteren.

  -Note: For MZL anses isolert splenomegali og involvering av ethvert biopsi som er bevist ekstranodalt sted som målbart for denne studien. For MCL anses klonal lymfocytt målt ved flytcytometri som målbar. For WM anses serum IgM -nivå> 0,5 g/dL som målbart.

• Pasienter må ha en indikasjon på behandling.

  • For R/R FL: aktiv sykdom som krever behandling
  • For R/R MCL: Aktiv sykdom som krever behandling
  • For R/R MZL: Aktiv sykdom som krever behandling

  • For R/R WM: Møte minst 1 kriterium for behandling i henhold til konsensuspanelkriterier fra det syvende internasjonale verkstedet på Waldenstroms makroglobulinemia68

    • Gjentagende feber, nattesvette, vekttap, tretthet
    • Hyperviskositet
    • Lymfadenopati som enten er symptomatisk eller klumpete (≥ 5 cm i maksimal diameter)
    • Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali
    • Symptomatisk organomegali og/eller organ- eller vevsinfiltrasjon
    • Perifer nevropati på grunn av WM
    • Symptomatisk kryoglobulinemia
    • Kald agglutininanemi
    • Immune hemolytisk anemi og/eller trombocytopeni relatert til WM
    • Nefropati relatert til WM
    • Amyloidose relatert til WM
    • Hemoglobin <10 g/dl
    • Blodplateantall <100 000/mm3
• ECOG -ytelsesstatus ≤ 2.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥750 celler/MM3 (≥0,75 x 10^9/l) uavhengig av G-CSF-støtte
    • Blodplateantall ≥75 000 celler/mm^3 (≥75 x 10^9/l) uavhengig av transfusjonsstøtte.

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre grense for normal (ULN) eller ≤3 x ULN med dokumentleverinvolvering og/ eller Gilberts sykdom.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institusjonelle ULN ---- Emner med leverinvolvering vil få lov til å melde seg på AST og ALT-nivåer ≤ 5 x ULN.
  • Nyre:
  • Estimert kreatininklarering ≥ 30 ml/min av Cockcroft-Gault-formelen:
• Tilstrekkelig koagulasjon, definert som aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) eller delvis tromboplastin tid (PTT) og protrombin (PT) eller (internasjonalt normalisert forhold (INR) ikke større enn 1,5 x uln.
• Forventet levealder på> 3 måneder, etter etterforskerens mening

• For kvinnelige forsøkspersoner: Negativ graviditetstest eller bevis på status etter menopausal. Post-menopausal status vil bli definert som å ha vært amenorrisk i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år:

    • Amenorrheic i ≥ 12 måneder etter opphør av eksogene hormonelle behandlinger; og
    • Luteiniserende hormon- og follikkelstimulerende hormonnivåer i det post-menopausale område for institusjonen; eller
    • Gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).

  • Kvinner ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonelle behandlinger; eller
    • Hadde strålingsindusert overgangsalder med siste menstruasjon> for 1 år siden; eller
    • Hadde cellegiftindusert overgangsalder med siste menstruasjon> 1 år siden; eller
    • Gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvinnelige forsøkspersoner med fertilpensielt potensial og mannlige personer med en seksuell partner med fertilpåvirkende potensial må gå med på å bruke en svært effektiv metode for prevensjon og ammingskrav som beskrevet i avsnitt 5.3.1 og 5.3.2.
• Personer må gå med på å ikke amme mens de er på behandling eller innen 1 uke etter den siste dosen av tazemetostat eller 2 ukers zanubrutinib.
• Evne til å svelge orale tabletter
• Pasienter eller deres juridiske representanter må kunne lese, forstå og gi informert samtykke til å delta i rettsaken.
• Villig og i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet (ICF) og i protokollen.

• Tid mellom tidligere kreftbehandling og første dose tazemetostat som nedenfor:

  • Cytotoksisk cellegift - minst 21 dager
  • Ikke -cytotoksisk cellegift (f.eks. Liten molekylinhibitor) - minst 14 dager
  • Monoklonalt antistoff (IES) - Minst 28 dager

  • Strålebehandling

    • Minst 14 dager fra lokal strålebehandling
    • Minst 6 uker fra tidligere radioisotopterapi
    • Minst 12 uker fra 50% bekken eller total kroppsbestråling
  • Høydoseterapi med autolog hematopoietisk celleinfusjon - minst 60 dager
  • Cart Cell Therapy - Minst 60 dager
  • Moderate CYP3A -hemmere - Minst 3 eliminasjonshalveringstid
  • Moderate CYP3A -indusere - Minst 14 dager
  • Sterke CYP3A-indusere eller hemmere-minst 14 dager ---- Merk: Må kunne oppnå zanubrutinib og anti-CD20 mAb kommersielt

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere eksponering for tazemetostat eller annen hemmer (er) av EZH2
• Enhver tidligere historie med myeloide maligniteter inkludert MDS/AML eller MPN
• Enhver tidligere historie med T-LBL eller T-ALL
• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av studiemedisiner
• Større operasjoner innen 4 uker før påmelding
• Kjent historie med blødende diatese eller aktiv blødning
• Kjent historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter påmelding

• Betydelig hjerte- og karsykdommer definert som:

  • ustabilt angina eller akutt koronarsyndrom i løpet av de siste to månedene før studier påmelding
  • Historie med hjerteinfarkt innen 3 måneder før studien påmelding eller dokumentert LVEF med noen metode på ≤ 40% i de 12 månedene før studieinnmelding -≥ grad 3 NYHA -funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier
• Betydelig leversykdom (> barn Pugh klasse A)
• Pasienter med CNS -involvering

• Forlengelse av QT -intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTCF)> 480 msek. QTCF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTCF): QTCF = QT/(RR0.33).

  • Korreksjon av mistenkt medikamentindusert QTCF -forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn, og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende stoffet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTCF -forlengelse.
  • Korreksjon for underliggende bunte -grenblokk (BBB) ​​tillatt. --- Merk: Pasienter med pacemakere er kvalifiserte hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens du bruker pacemakeren
• Pasienter som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV)

• Kjent aktivt hepatitt B -virus (HBV) eller hepatitt C -virus (HCV) infeksjon basert på kriterier nedenfor:

  • Hepatitt B -virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B overflateantigen (HBSAg) er ekskludert. Pasienter med positiv hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBC) og negativ HBSAG krever hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR) evaluering før påmelding. Pasienter som er HBV DNA PCR -positive vil bli ekskludert. Pasienter med positiv anti-HBC og negativ HBV-DNA bør være på profylaktisk nukleo (T) sideanalog terapi for å forhindre reaktivering med seriell HBV DNA PCR-overvåking (se avsnittet om "Generell veiledning for leverovervåking")
  • Hepatitt C -virus (HCV): Positiv hepatitt C -antistoff. Hvis positivt hepatitt C -antistoffresultat, vil pasienten måtte ha et negativt resultat for hepatitt C ribonukleinsyre (RNA) før påmelding. Pasienter som er hepatitt C RNA -positive vil bli ekskludert.
• Kjent cytomegalovirus (CMV) infeksjon.
• Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand (er) inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp eller parasittisk infeksjon (bortsett fra soppnegleinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens og etterforskerens og etterforskerens og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforskeren og etterforsker Medisinsk skjerm kan utgjøre en risiko for pasientdeltakelse. Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.
• Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni (f.eks. Autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) som ny terapi ble introdusert eller eksisterende terapi ble eskalert i løpet av de 4 ukers før studiet påmelding til å opprettholde tilstrekkelig blodtelling.
• Aktiv andre malignitet med mindre det er i remisjon og med forventet levealder> 2 år.
• Pasienter som krever terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K -antagonist.
• Mottak av vaksiner for levende virus innen 28 dager før initiering av studiebehandling eller behov for vaksiner i live-virus når som helst under studiebehandlingen
• Ha en kjent overfølsomhet for noen av de hjelpende av tazemetostat.
• Personer som tar medisiner som er kjent sterke CYP3A4 -indusere eller hemmere og ikke kan komme av medisinen.
• Personer som tar medisiner som er kjent moderat CYP3A -indusere og ikke kan komme av medisinen.