Tazemetostat in combinatie met zanubrutinib en anti-CD20 monoklonaal antilichaam in relapsed of refractaire indolent B-cel niet-Hodgkin-lymfomen (TARZAN)

Inclusiecriteria:

• Onderwerp van ≥ 18 jaar.
• In aanmerking komende histologieën omvatten MCL, MZL (inclusief milt-, nodal- en extranodale subtypen) en WM die ten minste één lijn van eerdere systemische therapie ontvingen en FL die ten minste twee eerdere lijnen van systemische therapie ontvingen

• Meetbare ziekte: ten minste één laesie> 1,5 cm in de langste diameter of 1 extranodale laesie> 1 cm in de langste diameter.

  -Noot: voor MZL wordt geïsoleerde splenomegalie en betrokkenheid van elke bewezen biopsie-extranodale site voor deze studie als meetbaar beschouwd. Voor MCL wordt klonale lymfocyten gemeten door flowcytometrie beschouwd als meetbaar. Voor WM wordt serum IgM -niveau> 0,5 g/dl beschouwd als meetbaar.

• Patiënten moeten een indicatie hebben voor behandeling.

  • Voor R/R FL: actieve ziekte die behandeling vereist
  • Voor R/R MCL: actieve ziekte die behandeling vereist
  • Voor R/R MZL: actieve ziekte die behandeling vereist

  • Voor R/R WM: voldoet aan minimaal 1 criterium voor behandeling volgens de criteria van het consensuspaneel uit de zevende internationale workshop over Waldenstrom's Macroglobulinemia68

    • Terugkerende koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid
    • Hyperviscositeit
    • Lymfadenopathie die symptomatisch of omvangrijk is (≥ 5 cm in maximale diameter)
    • Symptomatische hepatomegalie en/of splenomegalie
    • Symptomatische organomegalie en/of orgaan- of weefselinfiltratie
    • Perifere neuropathie als gevolg van WM
    • Symptomatische cryoglobulinemie
    • Cold Agglutinin anemie
    • Immuun hemolytische anemie en/of trombocytopenie gerelateerd aan WM
    • Nefropathie gerelateerd aan WM
    • Amyloïdose gerelateerd aan WM
    • Hemoglobine <10 g/dl
    • Ploedplaatjestelling <100.000/mm3
• ECOG -prestatiestatus ≤ 2.

• Adequate orgelfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologic:

    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥750 cellen/mm3 (≥0,75 x 10^9/l) onafhankelijk van G-CSF-ondersteuning
    • Ploedplaatjestelling ≥75.000 cellen/mm^3 (≥75 x 10^9/l) onafhankelijk van transfusie -ondersteuning.

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normale (ULN) of ≤3 x uln met documentleverbetrokkenheid en/ of de ziekte van Gilbert.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institutionele ULN ---- proefpersonen met leverbetrokkenheid zullen zich kunnen inschrijven met AST- en ALT-niveaus ≤ 5 x ULN.
  • Nier:
  • Geschatte creatinine-klaring ≥ 30 ml/min door Cockcroft-Gault-formule:
• Adequate coagulatie, gedefinieerd als geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) of gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of (internationale genormaliseerde verhouding (INR) niet groter dan 1,5 x uln.
• Levensverwachting van> 3 maanden, naar de mening van de onderzoeker

• Voor vrouwelijke proefpersonen: negatieve zwangerschapstest of bewijs van post-menopauzale status. De post-menopauzale status zal worden gedefinieerd als Amenorrheic gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

  • Vrouwen <50 jaar oud:

    • Amenorrheic gedurende ≥ 12 maanden na beëindiging van exogene hormonale behandelingen; En
    • Luteïniserend hormoon en follikelstimulerende hormoonspiegels in het post-menopauzale bereik voor de instelling; of
    • Onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale oophorectomie of hysterectomie).

  • Vrouwen ≥ 50 jaar oud:

    • Amenorrheic gedurende 12 maanden of meer na beëindiging van alle exogene hormonale behandelingen; of
    • Had door straling geïnduceerde menopauze met de laatste menstruatie> 1 jaar geleden; of
    • Had door chemotherapie geïnduceerde menopauze met de laatste menstruatie> 1 jaar geleden; of
    • Onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale oophorectomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Vrouwelijke onderwerpen van het vruchtbaar potentieel en mannelijke proefpersonen met een seksuele partner van het vruchtbare potentieel moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve methode voor anticonceptie- en lactatievereisten te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.3.1 en 5.3.2.
• Proefpersonen moeten ermee instemmen om niet borstvoeding te geven tijdens de behandeling of binnen 1 week na de laatste dosis Tazemetostat of 2 weken zanubrutinib.
• Mogelijkheid om orale tabletten in te slikken
• Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te lezen, te begrijpen en te verstrekken om deel te nemen aan de proef.
• Bereid en in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het Informed Cotent Form (ICF) en in het protocol.

• Tijd tussen eerdere antikankertherapie en de eerste dosis Tazemetostat zoals hieronder:

  • Cytotoxische chemotherapie - Minimaal 21 dagen
  • Niet -cytotoxische chemotherapie (bijv. Remmer van kleine moleculen) - ten minste 14 dagen
  • Monoklonaal antilichaam (IES) - Minstens 28 dagen

  • Radiotherapie

    • Minstens 14 dagen na de radiotherapie van de lokale site
    • Minimaal 6 weken na eerdere radio -isotooptherapie
    • Minimaal 12 weken van 50% bekken of totale lichaamsbestraling
  • Hoge dosis therapie met autologe hematopoietische celinfusie - ten minste 60 dagen
  • Cart Cell Therapy - Minstens 60 dagen
  • Matige CYP3A -remmers - ten minste 3 eliminatie halfwaardetijden
  • Matige CYP3A -inductoren - Minstens 14 dagen
  • Sterke CYP3A-inductoren of remmers-ten minste 14 dagen ---- OPMERKING: Moet in staat zijn om zanubrutinib en anti-CD20 MAB commercieel te verkrijgen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande blootstelling aan Tazemetostat of andere remmer (s) van EZH2
• Elke eerdere geschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder MDS/AML of MPN
• Elke eerdere geschiedenis van T-LBL of T-all
• Klinisch significant actief malabsorptie -syndroom of andere toestand die waarschijnlijk de maag -intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksmedicijnen beïnvloedt
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving
• Bekende geschiedenis van bloedingsdiathese of actieve bloedingen
• Bekende geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden na inschrijving

• Aanzienlijke hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

  • onstabiel angina of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie
  • Geschiedenis van het myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie of gedocumenteerde LVEF met een methode van ≤ 40% in de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving van de studie -≥ Grade 3 NYHA Functioneel classificatiesysteem van hartfalen, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën
• Aanzienlijke leverziekte (> Klasse Pugh Klasse A)
• Patiënten met betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel

• Verlenging van het QT -interval gecorrigeerd voor hartslag (QTCF)> 480 msec. QTCF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia (QTCF): qtcf = qt/(rr0.33).

  • Correctie van door vermoedelijke geneesmiddelen geïnduceerde qTCF -verlenging kan worden geprobeerd naar discretie van de onderzoeker en alleen als het klinisch veilig is om dit te doen met een stopzetting van het aanstootgevende medicijn of overstappen naar een ander medicijn dat niet bekend is met QTCF -verlenging.
  • Correctie voor onderliggende bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan. --- Opmerking: patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen geschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker
• Patiënten die positief hebben getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

• Bekende actieve hepatitis B -virus (HBV) of hepatitis C -virus (HCV) infectie op basis van criteria hieronder:

  • Hepatitis B -virus (HBV): Patiënten met positieve hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG) zijn uitgesloten. Patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBC) en negatieve HBSAG vereisen vóór inschrijving hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR) -evaluatie. Patiënten die HBV DNA PCR -positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten met positief anti-HBC en negatief HBV-DNA moeten op profylactische nucleo (T) zijanaloge therapie zijn om reactivering met seriële HBV-DNA-PCR-monitoring te voorkomen (zie de sectie over "Algemene begeleiding voor levermonitoring"))
  • Hepatitis C -virus (HCV): positief hepatitis C -antilichaam. Als positieve hepatitis C -antilichaamresultaat, moet de patiënt vóór inschrijving een negatief resultaat hebben voor hepatitis C -ribonucleïnezuur (RNA). Patiënten die hepatitis C RNA -positief zijn, zullen worden uitgesloten.
• Bekende cytomegalovirus (CMV) infectie.
• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde toestand (en) inclusief maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve voor schimmelnagelinfectie), of ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker en Medische monitor kan een risico vormen voor de participatie van de patiënt. Screening op chronische omstandigheden is niet vereist.
• Actieve ongecontroleerde auto-immuuncytopenie (bijv. Auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de studie van de studie om adequate bloed te behouden.
• Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met levensverwachting> 2 jaar.
• Patiënten die therapeutische anticoagulatie nodig hebben met warfarine of een andere vitamine K -antagonist.
• Ontvangst van levende virusvaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of behoefte aan live-virusvaccins op elk moment tijdens de studiebehandeling
• Hebben een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Tazemetostat.
• Proefpersonen die medicijnen gebruiken die bekende sterke CYP3A4 -inductoren of remmers zijn en niet van de medicatie kunnen komen.
• Onderwerpen die medicijnen gebruiken die bekende matige CYP3A -inductoren zijn en niet van de medicatie kunnen komen.