Tazemetostat v kombinaci se zanubrutinibem a monoklonální protilátkou Anti-CD20 v relapsované nebo refrakterní indolentní B-buňce non-Hodgkinové lymfomy (TARZAN)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt ve věku ≥ 18 let.
• Mezi způsobilé histologie patří MCL, MZL (včetně splenických, uzlů a extranodálních sub-typů) a WM, kteří obdrželi alespoň jednu linii předchozí systémové terapie a FL, kteří obdrželi nejméně dvě předchozí linie systémové terapie

• Měřitelné onemocnění: alespoň jedna léze> 1,5 cm v nejdelším průměru nebo 1 extranodální léze> 1 cm v nejdelším průměru.

  -Note: Pro MZL se pro tuto studii považuje izolovaná splenomegalie a zapojení jakékoli biopsie prokázané extranodální místo. U MCL je klonální lymfocyt měřený průtokovou cytometrií považován za měřitelné. Pro WM je hladina IgM v séru> 0,5 g/dl považována za měřitelné.

• Pacienti musí mít indikaci na léčbu.

  • Pro R/R FL: aktivní onemocnění vyžadující léčbu
  • Pro R/R MCL: aktivní onemocnění vyžadující léčbu
  • Pro R/R MZL: aktivní onemocnění vyžadující léčbu

  • Pro R/R WM: Splnění nejméně 1 kritéria pro léčbu podle kritérií konsensu ze sedmého mezinárodního semináře na Waldenstrom's Macroglobulinemia68

    • Opakující se horečka, noční pocení, hubnutí, únava
    • Hyperviskozita
    • Lymfadenopatie, která je symptomatická nebo objemná (≥ 5 cm v maximálním průměru)
    • Symptomatická hepatomegalie a/nebo splenomegalie
    • Symptomatická organomegalie a/nebo infiltrace orgánů nebo tkání
    • Periferní neuropatie kvůli WM
    • Symptomatická kryoglobulinémie
    • Anémie studené aglutininu
    • Imunitní hemolytická anémie a/nebo trombocytopenie související s WM
    • Nefropatie související s WM
    • Amyloidóza související s WM
    • Hemoglobin <10 g/dl
    • Počet destiček <100 000/mm3
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Počet absolutních neutrofilů (ANC) ≥ 750 buněk/mm3 (≥0,75 x 10^9/l) nezávislý na podpoře G-CSF
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm^3 (≥ 75 x 10^9/l) nezávislý na podpoře transfúze.

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x horní hranice normálního (ULN) nebo ≤ 3 x ULN s zapojením jater dokumentu a/ nebo Gilbertovou chorobou.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Institucionální ULN ---- Předměty se zapojením jater se budou moci přihlásit do hladin AST a ALT ≤ 5 x ULN.
  • Renal:
  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gault vzorec:
• Přiměřená koagulace, definována jako aktivovaná částečný tromboplastinový čas (APTT) nebo částečný čas tromboplastinu (PTT) a protrombin (PT) nebo (mezinárodní normalizovaný poměr (INR), ne větší než 1,5 x ULN.
• Drůměrná délka života> 3 měsíce, podle názoru vyšetřovatele

• Pro ženské subjekty: Negativní těhotenský test nebo důkaz po menopauze. Stav po menopauze bude definován jako amenorrheic po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky na věk:

  • Ženy <50 let:

    • Amenorrheic po dobu ≥ 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby; a
    • Luteinizační hladiny hormonů stimulující hormony a folikuly v rozsahu po menopauze pro instituci; nebo
    • Podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální oophorektomie nebo hysterektomie).

  • Ženy ≥ 50 let:

    • Amenorrheic po dobu 12 měsíců nebo více po ukončení všech exogenních hormonálních ošetření; nebo
    • Měl menopauzu vyvolanou záření s posledními menstruací> před 1 rokem; nebo
    • Měl chemoterapii indukovanou menopauzu s posledními menstruací> před 1 rokem; nebo
    • Podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální oophorektomie, bilaterální salpingomie nebo hysterektomie).
• Subjekty s plodným potenciálem a mužské subjekty se sexuálním partnerem s plodným potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce a požadavků na laktaci, jak je popsáno v oddíle 5.3.1 a 5.3.2.
• Subjekty se musí souhlasit s tím, že při léčbě nebo do 1 týdne od poslední dávky tazemetostatu nebo 2 týdnů zanubrutinibu nejsou kojení.
• Schopnost polykat ústní tablety
• Pacienti nebo jejich právní zástupci musí být schopni číst, porozumět a poskytovat informovaný souhlas s účastí na soudu.
• Ochotný a schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.

• Čas mezi předchozí protirakovinnou terapií a první dávkou tazemetostatu, jak je uvedeno níže:

  • Cytotoxická chemoterapie - nejméně 21 dní
  • Nehytotoxická chemoterapie (např. Inhibitor malých molekul) - nejméně 14 dní
  • Monoklonální protilátka (IES) - nejméně 28 dní

  • Radioterapie

    • Nejméně 14 dní od radiační terapie na místním místě
    • Nejméně 6 týdnů od předchozí radioisotopové terapie
    • Nejméně 12 týdnů od 50% ozáření pánve nebo celkového těla
  • Vysokodávková terapie autologní infuzí hematopoetických buněk - nejméně 60 dní
  • Terapie buněk vozíku - nejméně 60 dní
  • Mírné inhibitory CYP3A - nejméně 3 poločas eliminace
  • Mírné induktory CYP3A - nejméně 14 dní
  • Silné induktory nebo inhibitory CYP3A-nejméně 14 dní ---- Poznámka: Musí být schopna získat komerčně zanubrutinib a anti-CD20 mAb

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí expozice tazemetostatu nebo jinému inhibitoru EZH2
• Jakákoli předchozí historie myeloidních malignit včetně MDS/AML nebo MPN
• Jakákoli předchozí historie T-LBL nebo T-ALL
• Klinicky významný syndrom aktivní malabsorpce nebo jiný stav pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci studijních léčiv
• Hlavní operace do 4 týdnů před zápisem
• Známá historie krvácení diatézy nebo aktivního krvácení
• Známá historie mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od zápisu

• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

  • nestabilní angina nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců před zápisem do studie
  • Historie infarktu myokardu do 3 měsíců před zápisem do studie nebo zdokumentováno LVEF jakoukoli metodou ≤ 40% ve 12 měsících před zápisem do studie -Očím funkčním klasifikačním systému NYHA Srdečního selhání, nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií
• Významné onemocnění jater (> Child Pugh třída A)
• Pacienti se zapojením CNS

• Prodloužení intervalu QT korigovalo na srdeční frekvenci (QTCF)> 480 ms. QTCF se vypočítá pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF): qtcf = qt/(RR0.33).

  • Korekce podezření na prodloužení QTCF vyvolané léčivem lze pokusit o diskrétnost vyšetřovatele a pouze pokud se klinicky bezpečně provádí buď s přerušením trestného činu léku nebo přepnutí na jiný lék, o kterém je známo, že je spojeno s prodloužením QTCF.
  • Povolena korekce pro podkladový blok větev svazku (BBB). --- POZNÁMKA: Pacienti s kardiostimulátory jsou způsobilí, pokud nemají anamnézu omdlení nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru
• Pacienti, kteří pozitivně testovali na virus lidské imunodeficience (HIV)

• Známý aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo infekce viru hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedené kritéria:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Vyloučeni jsou pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBSAG). Pacienti s pozitivní jádrovou protilátkou hepatitidy B (anti-HBC) a negativní HBSAG vyžadují před zápisem hodnocení polymerázové řetězové reakce polymerázy B (PCR). Pacienti, kteří jsou HBV DNA PCR pozitivní, budou vyloučeni. Pacienti s pozitivní anti-HBC a negativní HBV DNA by měli být na analogové terapii pro profylaktickou jádro (T), aby se zabránilo reaktivaci se sériovou HBV DNA PCR monitorování (viz část o „obecném pokynu pro monitorování játra“)
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka hepatitidy C. Pokud je výsledkem protilátky s pozitivní hepatitidou C, bude mít pacient před zápisem negativní výsledek pro kyselinu ribonukleové hepatitidy C (RNA). Vyloučeni budou pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C.
• Známá infekce cytomegaloviru (CMV).
• Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných podmínkách (nekontrolovaných, včetně, ale nejen, nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitické infekce (s výjimkou infekce plísňových nehtů) nebo jiného klinicky významného procesu aktivního onemocnění, který se podle názoru vyšetřovatele a podle názoru vyšetřovatele a Lékařský monitor může představovat riziko účasti pacienta. Screening na chronické stavy není nutný.
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. Autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]), pro kterou byla nová terapie zavedena nebo stávající terapie byla eskalována během 4 týdnů před enrolfováním studie.
• Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s délkou života> 2 roky.
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitamínu K.
• Přijetí vakcín proti viru do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeby vakcín proti živému viru kdykoli během studijní léčby
• Mít známou přecitlivělost vůči některému z pomocných látek tazemetostatu.
• Subjekty užívající léky, které jsou známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 a nemohou vycházet z léků.
• Subjekty užívající léky, které jsou známé mírné induktory CYP3A a nemohou vycházet z léků.