Tazemetostat in Kombination mit Zanubrutinib und monoklonalem Anti-CD20-Antikörper in rezidivierten oder refraktären indolenten B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphomen (TARZAN)

Einschlusskriterien:

• Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Zu den berechtigten Histologien gehören MCL, MZL (einschließlich Milz-, Knoten- und Extranodal-Untertypen) und WM, die mindestens eine Linie früherer systemischer Therapie und FL erhielten, die mindestens zwei frühere Linien der systemischen Therapie erhielten

• Messbare Erkrankung: Mindestens eine Läsion> 1,5 cm im längsten Durchmesser oder 1 extranodale Läsion> 1 cm im längsten Durchmesser.

  -Note: Für MZL wird für diese Studie eine isolierte Splenomegalie und die Beteiligung jeglicher Biopsie-bewährter extranodaler Stelle als messbar angesehen. Für MCL wird die durch Durchflusszytometrie gemessene klonale Lymphozyten als messbar angesehen. Für WM wird der Serum -IgM -Wert> 0,5 g/dl als messbar angesehen.

• Patienten müssen einen Hinweis auf die Behandlung haben.

  • Für R/R FL: aktive Erkrankung, die behandelt werden muss
  • Für R/R MCL: aktive Krankheit, die behandelt werden muss
  • Für R/R MZL: aktive Krankheit, die behandelt werden muss

  • Für R/R WM: Erreichen Sie mindestens 1 Kriterium für die Behandlung gemäß den Kriterien des Konsensgremiums aus dem siebten internationalen Workshop zum Makroglobulinämie von Waldenstrom68

    • Wiederkehrendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit
    • Hyperviskosität
    • Lymphadenopathie, die entweder symptomatisch oder sperrig ist (≥ 5 cm im maximalen Durchmesser)
    • Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie
    • Symptomatische Organomegalie- und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration
    • Periphere Neuropathie aufgrund von WM
    • Symptomatische Kryoglobulinämie
    • Kalte Agglutinin -Anämie
    • Immun -hämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie im Zusammenhang mit WM
    • Nephropathie im Zusammenhang mit WM
    • Amyloidose im Zusammenhang mit WM
    • Hämoglobin <10 g/dl
    • Thrombozytenzahl <100.000/mm3
• ECOG -Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Organfunktion wie definiert als:

  • Hämatologisch:

    • Absolute Neutrophilenanzahl (ANC) ≥ 750 Zellen/mm3 (≥ 0,75 x 10^9/l) unabhängig von der G-CSF-Unterstützung
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm^3 (≥ 75 x 10^9/l) unabhängig von der Transfusionsunterstützung.

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze der Normalen (ULN) oder ≤ 3 x ULN mit Dokumentleberbeteiligung und/ oder Gilberts Krankheit.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN ---- Probanden mit Leberbeteiligung werden sich mit AST- und ALT-Werten ≤ 5 x ULN einschreiben.
  • Nieren:
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min durch Cockcroft-Gault-Formel:
• Eine angemessene Koagulation, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder (internationales normalisiertes Verhältnis (INR), nicht mehr als 1,5 x ULN.
• Lebenserwartung von> 3 Monaten nach Meinung des Ermittlers

• Für weibliche Probanden: negativer Schwangerschaftstest oder Hinweise auf einen Status nach der Menopause. Der Status nach der Menopause wird definiert als seit 12 Monaten Amenorrhoic ohne alternative medizinische Ursache. Die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten:

  • Frauen <50 Jahre alt:

    • Amenorrhoic für ≥ 12 Monate nach Beendigung exogener hormoneller Behandlungen; Und
    • Luteinisierende Hormon- und Follikel-stimulierende Hormonspiegel im Bereich nach der Menopause für die Institution; oder
    • Eine chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).

  • Frauen ≥ 50 Jahre:

    • Amenorrhoic für 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen hormonellen Behandlungen; oder
    • Hatte Strahlen induzierte Wechseljahre mit der letzten Menstruation vor 1 Jahr; oder
    • Hatte eine Chemotherapie-induzierte Wechseljahre mit der letzten Menstruation vor 1 Jahr; oder
    • Eine chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
• Weibliche Probanden von gebauterem Potenzial und männlichen Probanden mit einem sexuellen Partner mit gebärfähigen Potenzial müssen sich darauf einigen, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütungs- und Laktationsanforderungen zu verwenden, wie in Abschnitt 5.3.1 und 5.3.2 beschrieben.
• Die Probanden müssen zustimmen, während der Behandlung oder innerhalb von 1 Woche nach der letzten Dosis Tazemetostat oder 2 Wochen Zanubrutinib nicht zu stillen.
• Fähigkeit, orale Tabletten zu schlucken
• Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Teilnahme an der Studie zu lesen, zu verstehen und eine Einverständniserklärung zu erteilen.
• Bereit und in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Formulierungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführten Einschränkungen und Einschränkungen umfasst.

• Zeit zwischen der früheren Antikrebstherapie und der ersten Dosis von Tazemetostat wie unten:

  • Zytotoxische Chemotherapie - mindestens 21 Tage
  • Nicht -zytotoxische Chemotherapie (z. B. Inhibitor mit kleinem Molekül) - mindestens 14 Tage
  • Monoklonaler Antikörper (IES) - Mindestens 28 Tage

  • Strahlentherapie

    • Mindestens 14 Tage von der lokalen Bestrahlungstherapie vor Ort
    • Mindestens 6 Wochen vor der früheren Radioisotope -Therapie
    • Mindestens 12 Wochen ab 50% Becken- oder Gesamtkörperbestrahlung
  • Hochdosierte Therapie mit autologer hämatopoetischer Zellinfusion - mindestens 60 Tage
  • CART -Zelltherapie - mindestens 60 Tage
  • Mäßige CYP3A -Inhibitoren - mindestens 3 Eliminierungs -Halbwertszeiten
  • Mäßige CYP3A -Induktoren - mindestens 14 Tage
  • Starke CYP3A-Induktoren oder Inhibitoren-mindestens 14 Tage ----

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen Inhibitoren (en) von EZH2
• Jede Vorgeschichte von myeloischen Malignitäten, einschließlich MDS/AML oder MPN
• Jede Vorgeschichte von T-Lbl oder T-All
• Klinisch signifikante aktive Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen beeinflussen wahrscheinlich die Magen -Darm -Absorption der Studienmedikamente
• Schwere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Bekannte Geschichte der Blutungsdiathese oder aktive Blutungen
• Bekannte Geschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung

• Signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen definiert als:

  • instabiler Angina oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor der Studienaufnahme
  • Anamnese des Myokardinfarkt
• Signifikante Lebererkrankung (> Kinderpugh Klasse A)
• Patienten mit ZNS -Beteiligung

• Verlängerung des QT -Intervalls, das für die Herzfrequenz (QTCF)> 480 ms korrigiert wurde. QTCF wird mit der Formel von Fridericia (QTCF) berechnet: qtcf = qt/(rr0.33).

  • Die Korrektur der mutmaßlichen, von Arzneimittel induzierten QTCF -Verlängerung kann nach Ermessen des Forschers versucht werden, und nur, wenn klinisch sicher dies bei der Abnahme des beleidigenden Arzneimittels oder der Wechsel zu einem anderen Medikament wechselt, das nicht mit der QTCF -Verlängerung verbunden ist.
  • Korrektur für zugrunde liegende Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig. --- Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind berechtigt, wenn sie bei Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien haben
• Patienten, die positiv auf das menschliche Immundefizienzvirus (HIV) getestet haben

• Bekannter aktiver Hepatitis -B -Virus (HBV) oder Hepatitis -C -Virus (HCV) -Infektion basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Hepatitis B -Virus (HBV): Patienten mit positiver Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBC) und negativer HBSAG erfordern vor der Aufnahme Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR). Patienten mit HBV -DNA -PCR -positiv werden ausgeschlossen. Patienten mit positivem Anti-HBC und negativer HBV-DNA sollten auf der Seitenanalogherapie der prophylaktischen Nucleo (T) stehen, um die Reaktivierung mit einer seriellen HBV-DNA-PCR-Überwachung zu verhindern (siehe Abschnitt über "allgemeine Anleitung für die Überwachung der Leber")
  • Hepatitis -C -Virus (HCV): positiver Hepatitis -C -Antikörper. Wenn sich ein positiver Hepatitis -C -Antikörper -Antikörper ergeben, muss der Patient vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis für Hepatitis -C -Ribonukleinsäure (RNA) erzielen. Patienten, die Hepatitis -C -RNA -positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Bekannte Cytomegalovirus (CMV) -Einfektion.
• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte systemische bakterielle, virale, Pilz- oder parasitäre Infektionen (mit Ausnahme einer Pilznagelinfektion) oder anderer klinisch signifikanter aktiver Krankheitsverfahren, die nach Meinung des Forschers und des Forschers und der Untersuchung und der Ansicht Der medizinische Monitor kann ein Risiko für die Beteiligung von Patienten darstellen. Das Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Aktive, unkontrollierte Autoimmunzytopenie (z. B. autoimmune hämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), für die innerhalb der 4 Wochen vor der Studie eine neue Therapie eingeführt wurde, oder eine vorhandene Therapie wurde innerhalb der 4 Wochen vor der Untersuchung der Anmeldung zur Aufrechterhaltung adäquativer Blutkämpfe eskaliert.
• Aktive zweite Malignität, sofern nicht in Remission und mit Lebenserwartung> 2 Jahre.
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin -K -Antagonisten benötigen.
• Erhalt von Impfstoffen von lebenden Viren innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder dem Bedarf an Live-Virus-Impfstoffen zu jeder Zeit während der Studienbehandlung
• Haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Hilfsmitteln von Tazemetostat.
• Probanden, die Medikamente einnehmen, die starke CYP3A4 -Induktoren oder Inhibitoren bekannt sind und die Medikamente nicht abgeben können.
• Probanden, die Medikamente einnehmen, die mittelschwere CYP3A -Induktoren bekannt sind und die Medikamente nicht abgeben können.