Tazemetostat в сочетании с моноклональным антителом Zanubrutinib и Anti-CD20 в рецидивах или рефрактерных индолентных B-клеточных неходжкинских лимфомах (TARZAN)

Критерии включения:

• Субъект в возрасте ≥ 18 лет.
• Приемлемые гистологии включают MCL, MZL (включая селезенку, узловые и экстранодальные подтипы) и WM, которые получали как минимум одну линию предварительной системной терапии и FL, которые получали как минимум две предыдущие линии системной терапии

• Измеримое заболевание: по крайней мере одно поражение> 1,5 см в самом длинном диаметре или 1 экстранодальном поражении> 1 см в самом длинном диаметре.

  --Нота: для MZL изолированная спленомегалия и участие любого проверенного биопсии, проведенного экстранодальным участком, считаются измеримыми для этого исследования. Для MCL клональный лимфоцит, измеренный проточной цитометрией, считается измеримым. Для WM уровень IGM в сыворотке> 0,5 г/дл считается измеримым.

• Пациенты должны иметь указание на лечение.

  • Для R/R FL: активное заболевание, требующее лечения
  • Для R/R MCL: активное заболевание, требующее лечения
  • Для R/R MZL: активное заболевание, требующее лечения

  • Для R/R WM: Встреча не менее 1 критерия для лечения в соответствии с критериями консенсуса из седьмого международного семинара на Waldenstrom Macroglobulobulinemia68

    • Повторяющаяся лихорадка, ночные поты, потерю веса, усталость
    • Гипервисковность
    • Лимфаденопатия, которая является либо симптоматической, либо громоздкой (≥ 5 см в максимальном диаметре)
    • Симптоматическая гепатомегалия и/или спленомегалия
    • Симптоматическая органомегалия и/или инфильтрация органов или тканей
    • Периферическая невропатия из -за WM
    • Симптоматическая криоглобулинемия
    • Холодная агглютининовая анемия
    • Иммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения, связанная с Wm
    • Нефропатия, связанная с Wm
    • Амилоидоз, связанный с WM
    • Гемоглобин <10 г/дл
    • Количество тромбоцитов <100 000/мм3
• Состояние производительности ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция органа, определенная как:

  • Гематологический:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥750 клетки/мм3 (≥0,75 x 10^9/л) Независимо от поддержки G-CSF
    • Количество тромбоцитов ≥75 000 ячейки/мм^3 (≥75 x 10^9/л) Независимо от поддержки трансфузии.

  • Печеночная:

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x Верхний предел нормального (ULN) или ≤3 x Uln с вовлечением печени документов и/ или болезнью Гилберта.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 × Институциональная ULN ---- Субъекты с участием печени будут разрешены зарегистрироваться с уровнями AST и ALT ≤ 5 x Uln.
  • Почечная:
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Cockcroft-Gault:
• Адекватная коагуляция, определенная как активированное частичное время тромбопластина (APTT) или частичное время тромбопластина (PTT) и протромбин (PT) или (международное нормализованное соотношение (INR) не более 1,5 x Uln.
• Ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяца, по мнению следователя

• Для женских субъектов: отрицательный тест на беременность или свидетельство статуса после менопаузы. Статус постменопаузы будет определяться как аменорейский в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины <50 лет:

    • Аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения; и
    • Лютеинизирующие гормон и фолликуло-стимулирующие уровни гормонов в постменопаузальном диапазоне для учреждения; или
    • Подвергалась хирургической стерилизации (двусторонняя оофорэктомия или гистерэктомия).

  • Женщины ≥ 50 лет:

    • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных процедур; или
    • Имел менопаузу с радиацией с последними менструациями> 1 год назад; или
    • Имела индуцированную химиотерапией менопаузу с последними менструациями> 1 год назад; или
    • Подвергалась хирургической стерилизации (двусторонняя оофорэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Женщины -субъекты детородного потенциала и субъектов -мужчин с сексуальным партнером по деторождению должны согласиться использовать высокоэффективный метод требований к контрацепции и лактации, как описано в разделе 5.3.1 и 5.3.2.
• Субъекты должны согласиться не кормить грудью во время лечения или в течение 1 недели после последней дозы таземетостата или 2 недели Zanubrutinib.
• Способность глотать пероральные таблетки
• Пациенты или их юридические представители должны быть в состоянии читать, понимать и предоставить информированное согласие на участие в суде.
• Желающий и способный предоставить подписанное информированное согласие, которое включает в себя соответствие требованиям и ограничениям, перечисленным в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе.

• Время между предшествующей противоопухолевой терапией и первой дозой таземетостата, как показано ниже:

  • Цитотоксическая химиотерапия - не менее 21 дня
  • Нецитотоксическая химиотерапия (например, малый ингибитор молекул) - не менее 14 дней
  • Моноклональное антитело (IES) - не менее 28 дней

  • Лучевая терапия

    • По крайней мере 14 дней от местной лучевой терапии
    • Не менее 6 недель от предыдущей радиоизотопной терапии
    • Не менее 12 недель от 50% таза или общего облучения тела
  • Высокая доза терапия с аутологичной гематопоэтической клеточной инфузией - не менее 60 дней
  • Терапия клеток тележки - не менее 60 дней
  • Умеренные ингибиторы CYP3A - по меньшей мере 3 устранения полураспада.
  • Умеренные индукторы CYP3A - не менее 14 дней
  • Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A-не менее 14 дней ---- Примечание: должно быть в состоянии получить Zanubrutinib и MAB Anti-CD20

Критерии исключения:

• Предварительное воздействие таземетостата или другого ингибитора (ы) EZH2
• Любая предыдущая история миелоидных злокачественных новообразований, включая MDS/AML или MPN
• Любая предыдущая история t-lbl или t-all
• Клинически значимый синдром активной мульсипсорбции или другое состояние, вероятно, влияет на желудочно -кишечное (GI) поглощение исследуемых препаратов
• Основная операция за 4 недели до зачисления
• Известная история кровотечения диатеза или активного кровотечения
• Известная история инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев после зачисления

• Значительные сердечно -сосудистые заболевания определяются как:

  • нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до изучения зачисления
  • История инфаркта миокарда в течение 3 месяцев до изучения регистрации или документированного LVEF любым методом ≤ 40% за 12 месяцев до исследования регистрации -≥ 3 -го класса NYHA FUNDAPLEST CLESSICATIO
• Значительные заболевания печени (> Детский ПУГ КЛАСС А)
• Пациенты с участием ЦНС

• Продление интервала QT, скорректированное для частоты сердечных сокращений (QTCF)> 480 мсек. QTCF рассчитывается с использованием формулы Fridericia (QTCF): QTCF = QT/(RR0.33).

  • Коррекцию подозрений, вызванного препаратом, вызванным продлением QTCF по усмотрению следователя, и только в том случае, если это клинически безопасно сделать это с прекращением нарушения препарата или переключения на другое препарат, не известный, связанный с пролонгацией QTCF.
  • Коррекция для базового блока ветвления пакета (BBB) ​​разрешена. --- Примечание: пациенты с кардиостимуляторами имеют право, если у них нет анамнеза обморок или клинически значимой аритмии при использовании кардиостимулятора
• Пациенты, которые дали положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Известная активная инфекция вируса вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита С (HCV) на основе критериев ниже:

  • Вирус гепатита В (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBSAG) исключены. Пациенты с положительным антителом к ​​основным антителам гепатита В (анти-HBC) и отрицательным HBSAG требуют оценки полимеразной цепной реакции гепатита В (ПЦР) перед регистрацией. Пациенты, которые являются ПЦР -положительностью ДНК HBV, будут исключены. Пациенты с положительным анти-HBC и отрицательной ДНК HBV должны быть связаны с профилактическим ядром (T) побочной аналоговой терапией для предотвращения реактивации с серийным мониторингом ПЦР ДНК HBV (см. Раздел «Общее руководство по мониторингу печени»)
  • Вирус гепатита С (ВГС): положительное антитело гепатита С. Если положительный результат антител гепатита С, пациенту необходимо будет иметь отрицательный результат для рибонуклеиновой кислоты гепатита С (РНК) перед регистрацией. Пациенты с положительным положительным гепатитом С будут исключены.
• Известная инфекция цитомегаловируса (CMV).
• Свидетельство других клинически значимого неконтролируемого состояния (ов), включая, но не ограничиваясь, неконтролируемой системной бактериальной, вирусной, грибковой или паразитной инфекции (за исключением грибковой инфекции ногтей) или других клинически значимых активных заболеваний, которые, по мнению исследователя, и Медицинский монитор может представлять риск участия пациентов. Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Активная неконтролируемая ауто-имиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [AIHA], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ITP]), для которой была введена новая терапия или существующая терапия, была выпущена в течение 4 недель до исследования, предъявляемого к поддержанию адекватного количества крови.
• Активная вторая злокачественная опухоль, если не в ремиссии и с ожидаемой продолжительностью жизни> 2 года.
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагуляции с варфарином или другим антагонистом витамина К.
• Получение живых вакцин против вируса в течение 28 дней до начала лечения исследования или необходимости в живых вирусных вакцинах в любое время во время учебного лечения
• Иметь известную гиперчувствительность к любому из экспиниентов таземетостата.
• Субъекты, принимающие лекарства, которые известны сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 и не могут отказаться от лекарств.
• Субъекты, принимающие лекарства, которые известны умеренными индукторами CYP3A и не могут выходить из лекарства.